Молекулярно-генетические особенности аденоидно-кистозной карциномы молочной железы. Часть 3

Исследования профилирования экспрессии генов на основе микрочипов проводились при распространенных типах рака молочной железы, таких как инвазивные протоковые и дольковые карциномы. То есть большинство этих исследований не были сосредоточены на специальных типах рака молочной железы. Следовательно, имеются лишь ограниченные транскриптомные данные об особенностях АКК.

Но исследования проводились и продолжаются. Например, при массивном анализе сравнительной геномной гибридизации или CGH 59 видов рака молочной железы, относящихся к 10 специальным гистологическим специальным типам, установлено, что медуллярные и метапластические карциномы демонстрируют сложные геномы, а аденоидно-кистозные последовательно демонстрируют более простые паттерны аберраций числа копий генов.

Другое исследование CGH-анализа показало, что АКК молочной железы проявляет значительно более низкие частоты генетической нестабильности и меньшие изменения числа копий, чем базальные и инвазивные протоковые карциномы. 

На геномном уровне АКС существенно отличается от других базальных видов рака молочной железы. Исследования показывают, что он редко содержит геномные аберрации, такие как прирост 1q, 6p, 8q и 10p, а также потери 4p, 5q и 10q, связанные с базально-подобными инвазивными протоковыми карциномами. Кроме того, при АКК молочной железы анеуплоидия регистрируется менее чем в 10% случаев. 

В совокупности эти данные иллюстрируют гетерогенность тройного негативного базального рака молочной железы. Хотя большинство этих опухолей являются высокодифференцированными злокачественными новообразованиями с высоким уровнем генетической нестабильности и агрессивным клиническим течением (например, инвазивная протоковая карцинома 3-й степени, медуллярная карцинома и метапластическая карцинома), существует также подгруппа низкодифференцированных опухолей с низкими частотами генетической нестабильности и вялым клиническим поведением (например, АКК и секреторная карцинома). 

Таким образом, нужно подчеркнуть, что, основываясь исключительно на молекулярном подтипе и без надлежащей гистологической классификации, аденоидно-кистозные карциномы молочной железы, которые на самом деле имеют вялое клиническое поведение, были бы классифицированы как трижды отрицательные, клинически агрессивные опухоли. Поэтому информация о гистологическом типе тройного негативного рака молочной железы необходима. Она должна включаться в отчеты по гистопатологии и приниматься во внимание при принятии клинических решений.

Недавно сообщалось об исследованиях с использованием секвенирования следующего или нового поколения (NGS next generation sequencing) для профилирования экспрессии всего экзома или микроРНК для АКК слюнной железы.  Но работ с использованием NGS для АКК молочной железы мало. В одном исследовании, использующем профилирование экспрессии микроРНК для двух случаев адено-кистозной карциномы слюнной железы и молочной железы, установлено, что let-7b (это некодирующий или микроРНК) был сверхэкспрессирован в АКК слюнной железы, а в АКК молочной железы снижен. Кроме того, miR-24 был снижен в слюнных железах, но сверхэкспрессирован в аденоидно-кистозных карциномах молочной железы.

Подобно АКК слюнной железы, АКК молочной железы характеризуются хромосомной транслокацией t(6;9) (q22-23; p23-24). Она генерирует транскрипты слияния, включающие онкоген MYB и ген фактора транскрипции NFIB. В нескольких предыдущих исследованиях установлено, что эта хромосомная транслокация присутствует более чем в 90% случаев АКК и является ее ключевым онкогенным механизмом. Белок слияния миелобластомы (MYB)-ядерного фактора I/B (NFIB) (так называемый слитый MYB-NFIB) сохраняет ДНК-связывающие и трансактивирующие домены MYB, поэтому активирует гены-мишени MYB. MYB – это лейциновый фактор транскрипции leucine zipper, который играет важную роль в контроле клеточной пролиферации, апоптоза и дифференцировки. Его целевые гены включают BCL2 и GRP78/BIP, которые необходимы для выживания клеток. MYB является прямой мишенью ЭГ-сигнализации и высоко экспрессируется не только в АКК, но и в клеточных линиях ER-позитивного рака молочной железы. Недавно одно исследование сообщило, что 67% (8/12 случаев) дермальной цилиндромы демонстрировали транскрипты слияния t(6;9) и MYB-NFIB и что состав этих химерных транскриптов был идентичен тому, что наблюдалось в АКК. 

Подведем итог. С одной стороны слитый MYB-NFIB является важным маркером аденоидно-кистозной карциномы (причем не только молочной железы), поскольку он в преимущественном большинстве выявлен именно в таких образованиях (более 90%). А в неаденоидных кистозных опухолях не выявляется (локализация одинакова). С другой стороны он потенциальная терапевтическая мишень данного типа опухолей (АКК).

Примерно 7% случаев рака молочной железы связаны с наследственными заболеваниями и вызваны мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Несмотря на то, что медуллярные и метапластические карциномы молочной железы, с которыми аденоидно-кистозная карцинома имеет общие иммуногистохимические и молекулярные данные, демонстрируют частое промоторное метилирование гена BRCA1, АКК молочной железы обычно сохраняет нормальную функцию гена BRCA1. Это важно для диагностики. Статус гена BRCA2 пока при АКК молочной железы не исследован.

Установлено, что раковые стволовые клетки связаны с инициацией опухоли, прогрессированием, выживаемостью и устойчивостью к терапии. Однако область раковых стволовых клеток все еще остается довольно спорной, и маркеры стволовых клеток не были полностью выяснены. В большинстве исследований было высказано предположение, что клетки рака молочной железы с фенотипом CD44 (+)/CD24 (-) обладают инициирующими опухоль свойствами со стволовыми клетками. Недавно выяснили, что характерный фенотип CD44 (+)/CD24 (-) обычно наблюдается в АКК молочной железы. 

Несмотря на то, что тройной отрицательный рак молочной железы обычно обладает высокой пролиферативной активностью, аденоидно-кистозный рак молочной железы демонстрирует низкую скорость пролиферации при использовании стандартного индекса маркировки Ki-67 (Ki-67 – маркер пролиферации). Интересно, что их типичная скорость пролиферации даже ниже, чем у низкодифференцированных обычных карцином молочной железы.

Наконец, недавно проведено несколько исследований, которые выявили потенциальные биомаркеры АКК молочной железы. мРНК-связывающий белок 3 (IMP3) инсулиноподобного фактора роста II является онкофетальным белком и компонентом пути инсулиноподобного фактора роста-II. Исследования показывают, что он может служить биомаркером для базальных карцином молочной железы. А отчет показал, что IMP3 обычно сверхэкспрессируется в АКК молочной железы. В другом докладе молекулярно-генетический анализ первичной АСС молочной железы и ее почечных метастазов выявил мутации генов PTEN и PIK3CA. Все они могут быть биомаркерами аденоидно-кистозной карциномы груди. 

Продолжение статьи

• Часть 1. Аденоидно-кистозная карцинома молочной железы.
• Часть 2. Диагностика аденоидно-кистозного рака молочной железы.
• Часть 3. Молекулярно-генетические особенности аденоидно-кистозной карциномы молочной железы.
• Часть 4. Основные ключевые моменты лечения аденоидно-кистозного рака молочной железы.