Канаглифлозин и дапаглифлозин — представители селективных и конкурентных ингибиторов SGLT2 — новейшего класса пероральных противодиабетических препаратов. Ингибиторы SGLT2 улучшают гликемический контроль у людей с диабетом 2 типа. положительно влияют на похудание, снижение артериального давления и в монотерапии не повышают риск гипогликемии.
Содержание статьи
Зачем нужны новые препараты от диабета — статистика убивает
Сахарный диабет – это глобальное заболевание, распространенность которого во всем мире оценивается в 9,2% среди женщин старше 25 лет и 9,8% среди мужчин того же возраста. По оценкам ученых, к 2030 году число диабетиков во всем мире превысит 550 млн.
Диабет характеризуется хронической гипергликемией, приводящей к нейропатическим, микроангиопатическим (включая нефропатию и диабетическую ретинопатию) и макроангиопатическим осложнениям, заключающимся в ускорении развития атеросклеротических поражений. Клинические последствия диабета:
- ишемическая болезнь сердца;
- инфаркт миокарда;
- хронический стеноз конечностей;
- транзиторные ишемические атаки;
- церебральные ишемические инсульты и т. д.
Осложнения диабета сокращают продолжительность и качество жизни. Они также приводят к росту затрат для систем здравоохранения стран и снижению трудоспособности. Например, в 2011 году расходы на здравоохранение, связанные с диабетом, составили 465 млрд долларов, что составляет 11% от общих расходов на здравоохранение. Следовательно, поиск все более эффективных методов контроля гликемии у больных сахарным диабетом имеет огромное значение.
Что такое глифлозины?
Глифлозины — новая группа противодиабетических препаратов, механизм действия которых основан на избирательном, обратимом и конкурентном ингибировании котранспортера (переносчика) натрия и глюкозы SGLT2. Белок SGLT2, расположенный в начальном сегменте проксимального почечного канальца (сегмент S1) на просветной поверхности эпителиальных клеток, отвечает за реабсорбцию глюкозы из первичной мочи в кровь.
Глифлозины уменьшают реабсорбцию глюкозы из первичной мочи, увеличивают концентрацию глюкозы в моче и уменьшают концентрацию глюкозы в плазме. SGLT2 отвечает за 90% реабсорбции глюкозы почками.
У здорового человека глюкоза в конечной моче отсутствует, потому что вся глюкоза, отфильтрованная в клубочках, реабсорбируется — основной эффектор этого явления — белок SGLT2. За реабсорбцию глюкозы в 10% также отвечает SGLT1, расположенный в последнем сегменте (сегмент S3) проксимального почечного канальца. Белок SGLT1 более широко представлен на поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки, сердца и трахеи.
Глюкоза появляется в окончательной моче, когда уровень глюкозы в крови превышает порог почечной глюкозы, составляющий 180-200 мг/дл у здоровых людей, и может быть выше у пациентов с диабетом 2 типа из-за повышенного уровня глюкозы в крови и экспрессии белка SGLT2, дополнительно предрасполагающего к более высоким значениям гликемии.
Важный факт: за семейную почечную глюкозурию отвечает мутация гена SLC5A2, кодирующего белок SGLT2, приводящая к дисфункции этого транспортера. Патология проявляется только глюкозурией, не сопровождающейся гипергликемией, за исключением единичных случаев повышенной предрасположенности к урогенитальным инфекциям, полиурии или повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
История открытия канаглифлозина и дапаглифлозина
Первое вещество с подобными свойствами — флоризин был протестирован на животных в качестве противомалярийного и жаропонижающего средства в 1835 году. В опытах выяснилось, что постоянное введение флоризина вызывает полидипсию, полиурию и глюкозурию, сопровождающиеся нормогликемией.
Интерес к флоризину снизился из-за его неблагоприятных фармакокинетических свойств и побочных эффектов, возникающих в результате блокировки переносчика SGLT1 — нарушения всасывания углеводов в кишечнике, диареи, обезвоживания. Но в 1987 году ученые опробовали подкожные инъекции флоризина, снижающие гипергликемию, что опять привлекло внимание эндокринологов.
В 1999 году японские ученые описали синтетическое производное флоризина Т-1095, которое при метаболизме до Т-1095А проявляло гипогликемический эффект, подавляя реабсорбцию глюкозы почками. В 2000 г. в опытах на крысах подтвердилось, что Т-1095 увеличивает чувствительность клеток скелетных мышц к инсулину и улучшает гликемический контроль. А в 2010 японские ученые открыли новое, более метаболически стабильное вещество, сильнее и избирательнее связывающееся с переносчиком SGLT2, чем с T-1095 – канаглифлозин.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило для клинического использования целый ряд препаратов из этой группы: канаглифлозин в 2013 г., адапаглифлозин и эмпаглифлозин в 2014 г. Однако в Европе дапаглифлозин стал доступен уже в 2012 году, что сделало его первым в мире ингибитором SGLT2, используемым в рутинной клинической практике.
Пока во многих странах доступны только 2 препарата из группы глифлозинов, но проходят исследования или ждут одобрения и другие лекарства: ипраглифлозин (зарегистрирован ВОЗ), лусеоглифлозин, тофоглифлозин, эртуглифлозин (зарегистрирован ВОЗ).
Дозировка
И канаглифлозин, и дапаглифлозин принимают внутрь в виде однократной суточной дозы.
Таблица 1. Дозы канаглифлозина и дапаглифлозина
Препарат | Стартовая доза | Максимальная доза | Противопоказания |
Канаглифлозин | 100 мг | до 300 мг при рСКФ> 60 мл / мин / 1,73 м 2 | рСКФ <45 мл / мин / 1,73 м2 |
Дапаглифлозин | в США — 5 мг, в Европе — 10 мг | 10 мг | рСКФ <60 мл / мин / 1,73 м 2 |
Фармакодинамика
Глифлозины — ингибиторы котранспортера SGLT2. SGLT2 — ко-транспортер натрия и глюкозы, поэтому снижение реабсорбции глюкозы также связано с уменьшением реабсорбции ионов натрия. Следовательно, эти препараты снижают гликемию и увеличивают глюкозурию.
Таблица 2. Эффекты при приеме канаглифлозина
Канаглифлозин | 50 мг | 100 мг | 300 мг |
Снижение почечного порога глюкозы, % | 51 | 64 | 64 |
Снижение триацилглицерина в крови, % | 5,2 | 7,6 | |
Повышение липопротеинов высокой плотности HDL-C, % | 5,4 | 6,3 | |
Повышение ХС-ЛПНП, % | 4,5 | 8 | |
Повышение общий холестерин, % | 2,5 | 4,3 |
Один глифлозин снижает среднее значение гликированного гемоглобина на 0,79% по сравнению с плацебо, а при комбинированной терапии на 0,61% по сравнению с плацебо. Также применение глифлозинов связано со снижением массы тела в среднем на 2 кг.
Это важно, так как диабет и гипертония — факторы, увеличивающие общий сердечно-сосудистый риск, а снижение артериального давления у пациента с диабетом положительно влияет на прогноз, поскольку диабет 2 типа, гипертония и дислипидемия обычно сосуществуют друг с другом.
В исследовании с участием 50 здоровых мужчин было показано, что дапаглифлозин даже в дозе, превышающей терапевтическую (150 мг), не вызывает клинически значимого удлинения интервала QT на записи ЭКГ.
На фоне терапии дапаглифлозином наблюдается небольшое повышение уровня магния, фосфата и мочевой кислоты в крови, но эти значения лежат в физиологических пределах. Применение дапаглифлозина также связано с небольшим повышением гематокрита (разница 1,5-3%).
Частота гипогликемии у пациентов, получающих монотерапию дапаглифлозином, аналогична таковой в группе плацебо. В случае канаглифлозина повышенный риск гипогликемии был обнаружен только при комбинированном лечении инсулином или препаратом из группы сульфонилмочевины. Поэтому использование ингибиторов SGLT2 не связано с повышенным риском гипогликемии.
Фармакокинетика канаглифлозина и дапаглифлозина
Таблица 3. Фармакокинетика канаглифлозина и дапаглифлозина
Показатель | Канаглифлозин | Дапаглифлозин |
Биодоступность | 65% | 78%. Пища не влияет на фармакокинетику |
Время от приема препарата до достижения максимальной концентрации в плазме крови | 1,5-2 часа | 1-2 часа |
Связь с белками плазмы | 99% | 91% |
Метаболизм | До неактивных метаболитов путем конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты с образованием О-гликозидной связи. Имеет два метаболита за счет глюкуронирования и один за счет гидроксилирования | До неактивных метаболитов путем конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты с образованием О-гликозидной связи |
Выведение | выводятся с мочой и фекалиями | выводятся в основном с мочой |
Минусы применения глифлозинов при диабете
С научной точки зрения глифлозины, несомненно, представляют собой интересную альтернативу при выборе лекарства для пациента, страдающего диабетом. К сожалению, барьером, ограничивающим их использование, является высокая цена. Есть и другие негативные моменты.
Диабет предрасполагает организм к инфекциям мочевыводящих путей по трем причинам: глюкозурия; прилипание бактерий к поверхности эпителия мочевыводящих путей; иммунологические дефекты. Ингибиторы SGLT2 увеличивают риски инфекций мочевыводящих путей у пациентов с диабетом за счет повышения уровня глюкозы в моче.
Ингибирование SGLT, помимо глюкозурического эффекта, также связано с натрийуретическим и, следовательно, диуретическим действием. Поэтому такие лекарства с осторожностью назначают пациентам с гипотонией или с риском ее развития, а также при обезвоживании и при использовании петлевых диуретиков.
Также в США зафиксированы случаи острого панкреатита, возникшего вскоре после начала лечения канаглифлозином. Также в США был зарегистрирован случай тяжелой гиперкальциемии, связанной с началом лечения этим препаратом. Он касался 60-летнего мужчины, лечившегося от диабета 2 типа с помощью комбинации фармакотерапии, включая инсулин, метформин, глимепирид и канаглифлозин.
В исследованиях по оценке влияния канаглифлозина на метаболизм костной ткани наблюдалось повышение концентрации маркера резорбции кости. Поэтому использование ингибиторов SGLT2 у пациентов с остеопорозом требует осторожности.
В клинических испытаниях дапаглифлозина наблюдалась повышенная частота вновь диагностированного рака мочевого пузыря. Но в доклинических исследованиях не наблюдалось ничего, что могло бы свидетельствовать о повышенном риске канцерогенеза. Это указывает на необходимость дальнейших наблюдений.
Взаимодействие с другими лекарствами
Важно учитывать клинически значимые взаимодействия ингибиторов SGLT2 с другими лекарственными средствами:
- Активаторы ферментов из группы глюкуронилтрансферазы, например, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир, рифампицин, усиливают метаболизм канаглифлозина, поэтому во время их одновременного приема требуется корректировка дозировки.
- Одновременный прием канаглифлозина с дигоксином увеличивает зависимость концентрации дигоксина от времени, что предполагает необходимость мониторинга уровней дигоксина в плазме крови.
- Дапаглифлозин увеличивает AUC симвастатина и валсартана.
Дапаглифлозин не является индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4, а также не является ингибитором Р-гликопротеина, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D619, CYP2D619, CYP2D6. Одновременный прием дапаглифлозина с пиоглитазоном, метформином, глимепиридом, ситаглиптином, варфарином и дигоксином не изменяет фармакокинетику этих препаратов.
Ингибиторы SGLT2 в европейских эндокринологических Рекомендациях
В Рекомендациях многих диабетических ассоциаций в качестве препарата первого выбора для лечения диабета 2 типа рекомендуется метформин. В случае противопоказаний или непереносимости метформина можно использовать один из следующих препаратов: сульфонилмочевины, ингибиторы DPP-4, агонисты PPAR-γ или ингибиторы SGLT2. Пациентам с ожирением или высоким риском гипогликемии лучше назначать ингибитор SGLT2 или DPP-4.
На следующем этапе терапии предпочтительна комбинация метформина и одного или двух пероральных или инкретиновых агонистов рецептора GLP-1 и ингибиторов DPP-4.
Если лечение неэффективно, рекомендуется начинать простую инсулинотерапию с возможным продолжением метформина, а затем комбинированную инсулиновую терапию с метформином. При необходимости к комбинированной терапии инсулином с метформином могут быть добавлены ингибитор SGLT2, или агонист PPAR-γ, или препарат инкретина. Ингибиторы SGLT2 используются только при диабете 2 типа.
На любом этапе фармакологического лечения важно соблюдать принципы рационального питания и физической активности.
Источники информации
- Международная федерация диабета. Глобальный план борьбы с диабетом на 2011-2021 годы;
- Eguchi K: Управление артериальным давлением у пациентов с диабетом 2 типа, 2015;
- Triplitt C, Cornell S: Лечение канаглифлозином пациентов с сахарным диабетом 2 типа, 2015;.
- Нассер М: место ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа для лечения диабета 2 типа, 2014;
- Бхатиа Дж., Гамад Н., Бхарти С., Арья Д.С.: Текущий статус канаглифлозина в лечении сахарного диабета 2 типа с акцентом на данные клинических испытаний, 2014;
- Jung CH, Jang JE, Park JY: Новое терапевтическое средство для лечения сахарного диабета 2 типа: ингибитор SGLT2, 2014;
- Lin HW, Tseng CH: Обзор взаимосвязи между ингибиторами SGLT2 и раком, 2014;
- Джонссон К.М., Пташинска А., Шмитц Б. и др.: Вульвовагинит и баланит у пациентов с диабетом, получавших дапаглифлозин, 2013
- Филиппатос Т.Д., Либеропулос Э.Н., Элизаф М.С.: Дапаглифлозин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, 2015;
- Тахрани А.А., Барнетт А.Х.: Дапаглифлозин: разрабатываемый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 для диабета 2 типа, 2010;
- Geerlings S, Fonseca V, Castro-Diaz D et al.: Инфекции половых и мочевыводящих путей при диабете: влияние фармакологически индуцированной глюкозурии, 2014;
- Джеймс Р., Хиджаз А. Симптомы нижних мочевыводящих путей у женщин с сахарным диабетом: текущий обзор (аннотация), 2014;
- Оку А., Уэта К., Аракава К. и др.: Т-1095, ингибитор почечных котранспортеров Na + -глюкозы, может предоставить новый подход к лечению диабета, 1999.