You are currently viewing Глифлозины — новые противодиабетические препараты канаглифлозин и дапаглифлозин
Глифлозины. Лицензия: Envato Elements Item

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

Разработчик сайтов, журналист, редактор, дизайнер, программист, копирайтер. Стаж работы — 25 лет. Область интересов: новейшие технологии в медицине, медицинский web-контент, профессиональное фото, видео, web-дизайн. Цели: максимально амбициозные.
  • Reading time:6 минут чтения

Канаглифлозин и дапаглифлозин — представители селективных и конкурентных ингибиторов SGLT2 — новейшего класса пероральных противодиабетических препаратов. Ингибиторы SGLT2 улучшают гликемический контроль у людей с диабетом 2 типа. положительно влияют на похудание, снижение артериального давления и в монотерапии не повышают риск гипогликемии.

Зачем нужны новые препараты от диабета — статистика убивает

Сахарный диабет – это глобальное заболевание, распространенность которого во всем мире оценивается в 9,2% среди женщин старше 25 лет и 9,8% среди мужчин того же возраста. По оценкам ученых, к 2030 году число диабетиков во всем мире превысит 550 млн. 

Диабет характеризуется хронической гипергликемией, приводящей к нейропатическим, микроангиопатическим (включая нефропатию и диабетическую ретинопатию) и макроангиопатическим осложнениям, заключающимся в ускорении развития атеросклеротических поражений. Клинические последствия диабета: 

  • ишемическая болезнь сердца;
  • инфаркт миокарда;
  • хронический стеноз конечностей;
  • транзиторные ишемические атаки;
  • церебральные ишемические инсульты и т. д. 

Осложнения диабета сокращают продолжительность и качество жизни. Они также приводят к росту затрат для систем здравоохранения стран и снижению трудоспособности. Например, в 2011 году расходы на здравоохранение, связанные с диабетом, составили 465 млрд долларов, что составляет 11% от общих расходов на здравоохранение. Следовательно, поиск все более эффективных методов контроля гликемии у больных сахарным диабетом имеет огромное значение.

Что такое глифлозины?

Глифлозины — новая группа противодиабетических препаратов, механизм действия которых основан на избирательном, обратимом и конкурентном ингибировании котранспортера (переносчика) натрия и глюкозы SGLT2. Белок SGLT2, расположенный в начальном сегменте проксимального почечного канальца (сегмент S1) на просветной поверхности эпителиальных клеток, отвечает за реабсорбцию глюкозы из первичной мочи в кровь. 

Глифлозины уменьшают реабсорбцию глюкозы из первичной мочи, увеличивают концентрацию глюкозы в моче и уменьшают концентрацию глюкозы в плазме. SGLT2 отвечает за 90% реабсорбции глюкозы почками. 

У здорового человека глюкоза в конечной моче отсутствует, потому что вся глюкоза, отфильтрованная в клубочках, реабсорбируется — основной эффектор этого явления — белок SGLT2. За реабсорбцию глюкозы в 10% также отвечает SGLT1, расположенный в последнем сегменте (сегмент S3) проксимального почечного канальца. Белок SGLT1 более широко представлен на поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки, сердца и трахеи. 

Глюкоза появляется в окончательной моче, когда уровень глюкозы в крови превышает порог почечной глюкозы, составляющий 180-200 мг/дл у здоровых людей, и может быть выше у пациентов с диабетом 2 типа из-за повышенного уровня глюкозы в крови и экспрессии белка SGLT2, дополнительно предрасполагающего к более высоким значениям гликемии.

Важный факт: за семейную почечную глюкозурию отвечает мутация гена SLC5A2, кодирующего белок SGLT2, приводящая к дисфункции этого транспортера. Патология проявляется только глюкозурией, не сопровождающейся гипергликемией, за исключением единичных случаев повышенной предрасположенности к урогенитальным инфекциям, полиурии или повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

История открытия канаглифлозина и дапаглифлозина

Первое вещество с подобными свойствами — флоризин был протестирован на животных в качестве противомалярийного и жаропонижающего средства в 1835 году. В опытах выяснилось, что постоянное введение флоризина вызывает полидипсию, полиурию и глюкозурию, сопровождающиеся нормогликемией.

Интерес к флоризину снизился из-за его неблагоприятных фармакокинетических свойств и побочных эффектов, возникающих в результате блокировки переносчика SGLT1 — нарушения всасывания углеводов в кишечнике, диареи, обезвоживания. Но в 1987 году ученые опробовали подкожные инъекции флоризина, снижающие гипергликемию, что опять привлекло внимание эндокринологов.

В 1999 году японские ученые описали синтетическое производное флоризина Т-1095, которое при метаболизме до Т-1095А проявляло гипогликемический эффект, подавляя реабсорбцию глюкозы почками. В 2000 г. в опытах на крысах подтвердилось, что Т-1095 увеличивает чувствительность клеток скелетных мышц к инсулину и улучшает гликемический контроль. А в 2010 японские ученые открыли новое, более метаболически стабильное вещество, сильнее и избирательнее связывающееся с переносчиком SGLT2, чем с T-1095 – канаглифлозин. 

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило для клинического использования целый ряд препаратов из этой группы: канаглифлозин в 2013 г., адапаглифлозин и эмпаглифлозин в 2014 г. Однако в Европе дапаглифлозин стал доступен уже в 2012 году, что сделало его первым в мире ингибитором SGLT2, используемым в рутинной клинической практике.

Пока во многих странах доступны только 2 препарата из группы глифлозинов, но проходят исследования или ждут одобрения и другие лекарства: ипраглифлозин (зарегистрирован ВОЗ), лусеоглифлозин, тофоглифлозин, эртуглифлозин (зарегистрирован ВОЗ).

Дозировка

И канаглифлозин, и дапаглифлозин принимают внутрь в виде однократной суточной дозы.

Таблица 1. Дозы канаглифлозина и дапаглифлозина

ПрепаратСтартовая дозаМаксимальная дозаПротивопоказания
Канаглифлозин100 мгдо 300 мг при рСКФ> 60 мл / мин / 1,73 м 2рСКФ <45 мл / мин / 1,73 м2
Дапаглифлозинв США — 5 мг, в Европе — 10 мг10 мгрСКФ <60 мл / мин / 1,73 м 2

Фармакодинамика

Глифлозины — ингибиторы котранспортера SGLT2. SGLT2 — ко-транспортер натрия и глюкозы, поэтому снижение реабсорбции глюкозы также связано с уменьшением реабсорбции ионов натрия. Следовательно, эти препараты снижают гликемию и увеличивают глюкозурию.

Таблица 2. Эффекты при приеме канаглифлозина

Канаглифлозин50 мг100 мг300 мг
Снижение почечного порога глюкозы, %516464
Снижение триацилглицерина в крови, %5,27,6
Повышение липопротеинов высокой плотности HDL-C, %5,46,3
Повышение ХС-ЛПНП, %4,58
Повышение общий холестерин, %2,54,3

Один глифлозин снижает среднее значение гликированного гемоглобина на 0,79% по сравнению с плацебо, а при комбинированной терапии на 0,61% по сравнению с плацебо. Также применение глифлозинов связано со снижением массы тела в среднем на 2 кг. 

Это важно, так как диабет и гипертония — факторы, увеличивающие общий сердечно-сосудистый риск, а снижение артериального давления у пациента с диабетом положительно влияет на прогноз, поскольку диабет 2 типа, гипертония и дислипидемия обычно сосуществуют друг с другом.

В исследовании с участием 50 здоровых мужчин было показано, что дапаглифлозин даже в дозе, превышающей терапевтическую (150 мг), не вызывает клинически значимого удлинения интервала QT на записи ЭКГ.

На фоне терапии дапаглифлозином наблюдается небольшое повышение уровня магния, фосфата и мочевой кислоты в крови, но эти значения лежат в физиологических пределах. Применение дапаглифлозина также связано с небольшим повышением гематокрита (разница 1,5-3%).

Частота гипогликемии у пациентов, получающих монотерапию дапаглифлозином, аналогична таковой в группе плацебо. В случае канаглифлозина повышенный риск гипогликемии был обнаружен только при комбинированном лечении инсулином или препаратом из группы сульфонилмочевины. Поэтому использование ингибиторов SGLT2 не связано с повышенным риском гипогликемии.

Фармакокинетика канаглифлозина и дапаглифлозина

Таблица 3. Фармакокинетика канаглифлозина и дапаглифлозина 

ПоказательКанаглифлозинДапаглифлозин
Биодоступность65%78%. Пища не влияет на фармакокинетику
Время от приема препарата до достижения максимальной концентрации в плазме крови1,5-2 часа1-2 часа
Связь с белками плазмы99%91%
МетаболизмДо неактивных метаболитов путем конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты с образованием О-гликозидной связи. Имеет два метаболита за счет глюкуронирования и один за счет гидроксилированияДо неактивных метаболитов путем конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты с образованием О-гликозидной связи
Выведениевыводятся с мочой и фекалиямивыводятся в основном с мочой

Минусы применения глифлозинов при диабете

С научной точки зрения глифлозины, несомненно, представляют собой интересную альтернативу при выборе лекарства для пациента, страдающего диабетом. К сожалению, барьером, ограничивающим их использование, является высокая цена. Есть и другие негативные моменты.

Диабет предрасполагает организм к инфекциям мочевыводящих путей по трем причинам: глюкозурия; прилипание бактерий к поверхности эпителия мочевыводящих путей; иммунологические дефекты. Ингибиторы SGLT2 увеличивают риски инфекций мочевыводящих путей у пациентов с диабетом за счет повышения уровня глюкозы в моче.

Ингибирование SGLT, помимо глюкозурического эффекта, также связано с натрийуретическим и, следовательно, диуретическим действием. Поэтому такие лекарства с осторожностью назначают пациентам с гипотонией или с риском ее развития, а также при обезвоживании и при использовании петлевых диуретиков.

Также в США зафиксированы случаи острого панкреатита, возникшего вскоре после начала лечения канаглифлозином. Также в США был зарегистрирован случай тяжелой гиперкальциемии, связанной с началом лечения этим препаратом. Он касался 60-летнего мужчины, лечившегося от диабета 2 типа с помощью комбинации фармакотерапии, включая инсулин, метформин, глимепирид и канаглифлозин.

В исследованиях по оценке влияния канаглифлозина на метаболизм костной ткани наблюдалось повышение концентрации маркера резорбции кости. Поэтому использование ингибиторов SGLT2 у пациентов с остеопорозом требует осторожности.

В клинических испытаниях дапаглифлозина наблюдалась повышенная частота вновь диагностированного рака мочевого пузыря. Но в доклинических исследованиях не наблюдалось ничего, что могло бы свидетельствовать о повышенном риске канцерогенеза. Это указывает на необходимость дальнейших наблюдений.

Взаимодействие с другими лекарствами

Важно учитывать клинически значимые взаимодействия ингибиторов SGLT2 с другими лекарственными средствами:

  • Активаторы ферментов из группы глюкуронилтрансферазы, например, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир, рифампицин, усиливают метаболизм канаглифлозина, поэтому во время их одновременного приема требуется корректировка дозировки. 
  • Одновременный прием канаглифлозина с дигоксином увеличивает зависимость концентрации дигоксина от времени, что предполагает необходимость мониторинга уровней дигоксина в плазме крови.
  • Дапаглифлозин увеличивает AUC симвастатина и валсартана.

Дапаглифлозин не является индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4, а также не является ингибитором Р-гликопротеина, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D619, CYP2D619, CYP2D6. Одновременный прием дапаглифлозина с пиоглитазоном, метформином, глимепиридом, ситаглиптином, варфарином и дигоксином не изменяет фармакокинетику этих препаратов.

Ингибиторы SGLT2 в европейских эндокринологических Рекомендациях

В Рекомендациях многих диабетических ассоциаций в качестве препарата первого выбора для лечения диабета 2 типа рекомендуется метформин. В случае противопоказаний или непереносимости метформина можно использовать один из следующих препаратов: сульфонилмочевины, ингибиторы DPP-4, агонисты PPAR-γ или ингибиторы SGLT2. Пациентам с ожирением или высоким риском гипогликемии лучше назначать ингибитор SGLT2 или DPP-4.

На следующем этапе терапии предпочтительна комбинация метформина и одного или двух пероральных или инкретиновых агонистов рецептора GLP-1 и ингибиторов DPP-4.

Если лечение неэффективно, рекомендуется начинать простую инсулинотерапию с возможным продолжением метформина, а затем комбинированную инсулиновую терапию с метформином. При необходимости к комбинированной терапии инсулином с метформином могут быть добавлены ингибитор SGLT2, или агонист PPAR-γ, или препарат инкретина. Ингибиторы SGLT2 используются только при диабете 2 типа.

На любом этапе фармакологического лечения важно соблюдать принципы рационального питания и физической активности.

Источники информации

  • Международная федерация диабета. Глобальный план борьбы с диабетом на 2011-2021 годы;
  • Eguchi K: Управление артериальным давлением у пациентов с диабетом 2 типа, 2015;
  • Triplitt C, Cornell S: Лечение канаглифлозином пациентов с сахарным диабетом 2 типа, 2015;. 
  • Нассер М: место ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа для лечения диабета 2 типа, 2014;
  • Бхатиа Дж., Гамад Н., Бхарти С., Арья Д.С.: Текущий статус канаглифлозина в лечении сахарного диабета 2 типа с акцентом на данные клинических испытаний, 2014;
  • Jung CH, Jang JE, Park JY: Новое терапевтическое средство для лечения сахарного диабета 2 типа: ингибитор SGLT2, 2014;
  • Lin HW, Tseng CH: Обзор взаимосвязи между ингибиторами SGLT2 и раком, 2014;
  • Джонссон К.М., Пташинска А., Шмитц Б. и др.: Вульвовагинит и баланит у пациентов с диабетом, получавших дапаглифлозин, 2013
  • Филиппатос Т.Д., Либеропулос Э.Н., Элизаф М.С.: Дапаглифлозин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, 2015;
  • Тахрани А.А., Барнетт А.Х.: Дапаглифлозин: разрабатываемый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 для диабета 2 типа, 2010; 
  • Geerlings S, Fonseca V, Castro-Diaz D et al.: Инфекции половых и мочевыводящих путей при диабете: влияние фармакологически индуцированной глюкозурии, 2014; 
  • Джеймс Р., Хиджаз А. Симптомы нижних мочевыводящих путей у женщин с сахарным диабетом: текущий обзор (аннотация), 2014;
  • Оку А., Уэта К., Аракава К. и др.: Т-1095, ингибитор почечных котранспортеров Na + -глюкозы, может предоставить новый подход к лечению диабета, 1999.