Филлоидные опухоли молочных желез – гистологическая оценка, лечение – часть 2

Напомним, что филлоидная опухоль (cystosarcoma phyllodes) – это двухфазная опухоль, состоящая как из эпителиальных элементов, так и из клеточной стромы. Такие опухоли не имеют последовательной структуры. Гистологические характеристики стромы и желез обычно различаются от одной области к другой, так же как и соотношение между этими компонентами.

Гистологическая оценка филлоидных опухолей груди

Чаще всего неопластические фибробласты растут независимо от стромального компартмента (компартментом называют отсек, раздел клеток, в котором проходят определенные биохимические превращения). Они перерастают участки ранее существовавшей фиброаденомы, облитерируя ее организованную структуру, и вторгаются в соседние ткани молочной железы. Эта инвазия паренхимы молочной железы приводит к бессистемному включению минимально измененных долек и жировой ткани в филлоидную опухоль. Помимо проникновения в нижележащие ткани, фибробласты филлоидных опухолей иногда стимулируют рост захваченных желез, и эта стимуляция заставляет включенные протоки разветвляться нерегулярно и давать начало долькам с неправильной и сложной конфигурацией. Эти процессы в определенной мере объясняют разнородную структуру филлоидных опухолей.

В некоторых участках пролиферирующие фибробласты филлоидной опухоли остаются приуроченными к специализированному стромальному компартменту, поэтому их строение напоминает структуру фиброаденомы.

Таким образом, обычная филлоидная опухоль состоит из плохо организованной и изменчиво расположенной стромы и желез, беспорядочной по внешнему виду и бессистемной по расположению.

Наличие остатков фиброаденомы также способствует вариабельности структуры филлоидных опухолей. То есть наблюдаются фрагменты с хорошо организованной структурой фиброаденомы, а внешний вид (беспорядочность, бессистемность) соответствует филлоидной. Это может сбить с толку гистологов и патологов, незнакомых с этим явлением и затруднить диагностику (дифференциацию фиброаденом от филлоидов). Правильно будет признать, что это единая масса и что это сосуществование поражений отражает рождение филлоидной опухоли из уже существующей фиброаденомы. То есть при такой картине верным диагнозом становится листовидная опухоль (не фиброаденома). это очень важно, поскольку тактика лечения и наблюдения будет другая.

Доброкачественная филлоидная опухоль

Промежуточная филлоидная опухоль

Отличие филлоидных опухолей от фиброаденом. Цитологическое отличие филлоидной опухоли от фиброаденомы преимущественно основано на оценке клеточности стромальных фрагментов:

• Филлоидной опухоли соответствуют высококлеточные стромальные фрагменты, а фиброаденомам элементы стромы относительно ограниченной клеточности (исследование проводилось в образцах, забор которых был осуществлен при помощи FNA – биопсии тонкой иглой). Правда, другие авторы считают, что подобные стромальные фрагменты можно увидеть как в филлоидах, так и в фиброаденомах, и это не имеет какой-либо дискриминационной ценности.
• Еще одним полезным критерием в пользу филлоидной опухоли является наличие веретенообразных стромальных клеток, опутанных розово-окрашенной матрицей с метахроматическими пятнами (так называемая метахромазия).
  в филлоидной опухоли стромальные клетки удлинены и имеют длинные веретенообразные ядра с нерегулярными ядерными мембранами и редкими ядрышками (в отличие от биполярных обнаженных ядер стромальных клеток фиброаденомы).

Некоторые авторы считают, что если забор материала произведен с помощью FNA биопсии, диагноз доброкачественной филлоидной опухоли и иногда филлоидной опухоли с низким злокачественным потенциалом должен основываться на появлении отдельных стромальных клеток вместо стромальной клеточности, поскольку последняя может быть переоценена из-за толстых фрагментов ткани.

Отличие доброкачественной листовидной опухоли от злокачественной. Цитологическая дифференцировка доброкачественной филлоидной опухоли от злокачественной основана на наличии атипичных стромальных клеток. Повышенная клеточность при атипии и митозе свидетельствует о злокачественной филлоидной опухоли.

Ключевые особенности филлоидных опухолей:

• двухфазная популяция эпителиальных и стромальных клеток;
• гиперцеллюлярные стромальные фрагменты, состоящие из веретенообразных клеток, присутствующих поодиночке и опутанных стромой (окрашивание метахроматическое);
• атипия стромальных клеток является признаком злокачественной филлоидной опухоли;
• может присутствовать гиперплазия эпителия;
• выявляются многочисленные биполярные голые ядра;
• встречаются редкие случаи, неотличимые от фиброаденомы.

Иногда при данного типа опухолях встречаются различные степени пролиферации эпителия (зафиксировано минимум три случая со значительной атипией эпителия). Заметный эпителиальный компонент можно увидеть как в доброкачественной, так и в злокачественной филлоидной опухоли, и в отдельных случаях степень пролиферации эпителия потенциально может привести к ложноположительному диагнозу рака молочной железы. В таком случае при исследовании необходимо обратить внимание на характерные цитологические признаки именно филлоидного образования: повышенное количество обнаженных ядер и гиперцеллюлярных стромальных фрагментов. При раке молочной железы они не встречаются.

Прогноз патологии по результатам гистологического исследования

По результатам гистологии можно определить как в дальнейшем поведет себя опухоль. Наиболее полезными гистологическими рекомендациями при оценке поведения филлоидной опухоли являются:

• размер опухоли;
• митотическая активность;
• стромальная атипия;
• стромальный переросток;
• состояние связи края опухоли с окружающей паренхимой.

Филлоидная опухоль, имеющая доброкачественный гистологический вид, метастазирует редко, но может рецидивировать. Примерно 12% злокачественных филлодных опухолей метастазируют.

Особенности филлоидных цистосарком на УЗИ 

Ультразвуковые данные, предполагают, но не диагностируют листовидные опухоли. При ультразвуковом исследовании молочных желез филлоидная опухоль более гетерогенна, чем фиброаденома. Основные признаки филлоидных образований следующие:

• бэзэховые кистозные (листовидные) пространства;
• отсутствие микрокальцинатов;
• гетерогенный Эхо-паттерн;
• может быть и гипоэхогенная масса;
• дольчатость, овальная дольчатая масса.

Сонография выявляет отклонения чаще, чем обычная маммография. Однако, признаков, позволяющих надежно отличить доброкачественные поражения от злокачественных по картине УЗИ нет.

Если при УЗИ выявлен заметный рост или изменение внешнего вида поражения, ранее считавшегося фиброаденомой, даже при уже проведенной биопсии, это требует повторного расширенного исследования. Такие опухоли могут быть филлоидными, поскольку эти массы обычно быстро растут.

Злокачественная опухоль филлодий

Маммография при МПТ неспецифична. Он выглядит как четко очерченное гладкое поражение, иногда с ореолом вокруг поражения, представляющим сдавление окружающей нормальной ткани груди. Хотя до 75% маммограмм выявляют аномалии, конкретных критериев, позволяющих отличить доброкачественные поражения от злокачественных, не существует.

Ультрасонография выявляет отклонения чаще, чем обычная маммография, чаще всего это гипоэхогенная, гетерогенная, овальная или дольчатая масса. Опять же, еще не было доказано, что по этим признакам можно надежно отличить доброкачественные поражения от злокачественных. Магнитно-резонансная томография кажется более полезной для точного определения степени заболевания, но имеет те же недостатки, что и другие методы. 

Лечение 

Лечение филлоидных опухолей заключается в их удалении хирургическим путем. Рекомендуется и проводится широкое хирургическое иссечение или мастэктомия. Не только из-за больших размеров филлоидной опухоли, но и для исключения возможности злокачественного процесса и рецидива. Несмотря на то, что масштабных исследований филлоидных опухолей не проводилось из-за ее относительно редкой встречаемости, стандартом их лечения считается именно ее удаление с помощью хирургии. Так, по результатам патоморфологического исследования данных опухолей оказалось, что пограничных и злокачественных оказалось почти одинаковое количество (25,5% и 24,5% соответственно, остальные – доброкачественные). Это достаточно плохой показатель для прогноза вцелом.

Вот основные моменты вмешательств: 

• Лечение доброкачественных филлоидных опухолей заключается в тотальном хирургическом иссечении с 1-сантиметровым краем нормальной ткани. Соблюдение адекватных полей (то есть отступа от края опухоли) очень важно, чтобы не произошел рецидив. Это должно соблюдаться и применяться при хирургическом удалении любой опухоли, не только листовидной.
• Пациентам с гистологически злокачественными филлоидными опухолями необходимо выполнить мастэктомию.

Некоторые авторы сообщают, что у подростков со злокачественными филлоидными опухолями наблюдается более “доброкачественное” течение, чем у взрослых. Поэтому предполагают, что у этих пациентов можно провести хирургическое вмешательство с сохранением груди. Это так называемые BCT – Breast Conserving Therapy – или органосохраняющие операции.

 Резецировать следует только клинически осязаемые лимфатические узлы, которые присутствуют примерно у 20% пациентов. 

Роль биопсии сторожевого узла для этой опухоли не уточнена. Большинство узлов увеличиваются в ответ на некроз опухоли и воспаление. Метастазы возникают при гематогенной, а не лимфатической диссеминации. 

 Если при первой операции не были получены адекватные поля, операцию проводят повторно. Это так называемая реэксцизия – повторное вскрытие и более широкое иссечение. Если при этом на грудной стенке не удается достичь адекватного края, следует рассмотреть вопрос о местной лучевой терапии.

 Сообщается о паллиативном лечении с применением одного или нескольких химиотерапевтических препаратов, но они единичные. В целом адъювантная терапия в лечении филлоидных опухолей играет ограниченную роль.  

Дальнейшее течение листовидных опухолей и прогноз заболевания

Основная причина развития рецидивов – неполное иссечение пораженных тканей во время операции (несоблюдение адекватного хирургического поля). Такой местный рецидив при филлоидных опухолях происходит у 20% больных. Лечение заключается в тотальном хирургическом иссечении с широким краем здоровой ткани с помощью реэксцизии или мастэктомии.  

Метастазирование опухолей было зарегистрировано у 14-15% пациентов. Метастазы могут возникать в легких, плевре, мягких тканях, костях, поджелудочной железе и центральной нервной системе. Как правило, они происходят без поражения лимфатических узлов.  

5-летняя выживаемость у взрослых с филлоидными новообразованиями следующая:

 с доброкачественными опухолями – 96%;

• с пограничными опухолями – 74%:  
• злокачественными опухолями  – 66%.

 В целом 5-летняя выживаемость при злокачественных филлодных опухолях у взрослых составляет примерно 80%. Поскольку у подростков развиваются биологически менее агрессивные листовидные опухоли, чем у взрослых, их прогноз может быть лучше.

Новые исследования в отношении филлоидных опухолей

В некоторых случаях филлоидная опухоль явно связана с фиброаденомой, поскольку у пациентов развиваются оба очага поражения, а гистологические признаки обоих очагов наблюдаются в одной и той же опухоли. Однако долго оставался неясен механизм ее возникновения:

• развивается ли опухоль филлодии из фиброаденомы;
• или обе развиваются одновременно;
• или же опухоль филлодии может возникнуть de novo.

Ученые несколько лет изучали это вопрос путем клонального анализа в трех случаях, когда фиброаденома и филлоидная опухоль были получены последовательно от одних и тех же пациентов. В каждом случае обе опухоли были моноклональными и демонстрировали один и тот же инактивированный аллель. Это убедительно доказывает, что филлоидные опухоли имеют то же происхождение, что и фиброаденомы. Так что некоторые фиброаденомы могут прогрессировать до опухолей филлодов.

Проведены и другие научные работы, исследованы механизмы, которые, очевидно, окажутся важными для понимания как нормальной функции молочной железы, так и патологии.

Так, ученые измерили тканевые уровни irET-1 (иммунореактивный эндотелин-1 или ET-1, ЭТ-1) в экстрактах из четырех филлоидных опухолей и 14 фиброаденом. Иммунореактивный эндотелин-1 был продемонстрирован во всех случаях, но его уровни были намного выше в филлоидной опухоли, чем в фиброаденоме. Эндотелин-1 является главным образом мощным сосудосуживающим средством, но имеет также много других функций. Он вызывает умеренную стимуляцию ДНК фибробластов молочной железы, но может сочетаться с инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1). Тогда в результате получится мощная стимуляция. ЭТ-1 не присутствует в нормальных эпителиальных клетках молочной железы, но специфические рецепторы ЭТ-1 находятся на поверхности нормальных стромальных клеток.

При исследовании выяснили, что рецепторы ET-1 находятся на клеточной поверхности опухолевых стромальных клеток филлоидных образований. А иммунореактивные клетки находились внутри эпителиальных (не стромальных), что позволяет предположить, что ET-1 синтезируется именно эпителиальными элементами филлодия. Следовательно, это объясняет возможный паракринный механизм стимуляции быстрого стромального роста, часто наблюдаемого при филлоидных опухолях.

Продолжение статьи

• Часть 1. Филлоидные опухоли молочных желез – характеристика, диагностика.
• Часть 2. Филлоидные опухоли молочных желез – гистологическая оценка, лечение.