Онкоурологические заболевания – рак почки, мочевого пузыря, предстательной железы (РПЖ) – первые по распространенности среди всех злокачественных заболеваний и занимают второе место в структуре мужских причин смерти. Поэтому урология фактически является онкологической специальностью.
Одна из наиболее обсуждаемых проблем урологии — скрининг рака предстательной железы, состоящий из ряда этапов, включающих простые анализы (ПСА) и сложные инструментальные методы, например, МРТ. Рассмотрим возможные варианты диагностики РПЖ и доказательства ее необходимости.
Содержание статьи
Анализа на ПСА — первый шаг в диагностике рака предстательной железы
Анализ крови на простатический специфический антиген — простой анализ, позволяющий выявлять патологии предстательной железы, включая раковые опухоли. ПСА производится эпителиальными клетками канальцев органа, после чего попадает в сыворотку крови в свободной и связанной формах. Комплекс этих фракций (10 и 90% соответственно) называется общим простатическим специфическим антигеном. Концентрация ПСА меняется с возрастом: у пожилых мужчин она выше.
ПСА выполняет ряд физиологических функций:
- разжижает семенную жидкость;
- выделяет вещества, стимулирующие сокращение гладких мышц семенных пузырьков;
- замедляет рост клеток, что связано с антиканцерогенным и антиангиогенным эффектами.
Концентрация сывороточного ПСА при РПЖ растет, превышая норму, из-за увеличения опухоли, разрушения органа и выброса антигена в кровоток.
Анализ на ПСА для диагностики РПЖ был введен в медицинскую практику в 1984 г. По результатам международных исследований, благодаря своевременной и эффективной диагностике это дало ряд положительных результатов:
- Количество выявленных случаев рака предстательной железы увеличилось более, чем на 30%;
- Пятилетняя выживаемость пациентов с РПЖ приблизилась к 100%, тогда как ранее она, например в США, составляла менее 60%. У пациентов с отдаленными метастазами этот показатель составляет всего 29%.
- Число случаев с метастатическим раком снизилось с 79 до 25%.
- Средний возраст больных на момент постановки диагноза рака снизился: с 72 (1988-1989 гг.) до 67 лет (2004-2005 гг.)
Следовательно, с внедрением ПСА в клиническую практику возросли статистические показатели заболеваемости РПЖ, что говорит о высокой степени выявляемости рака (а не росте числа случаев), и улучшились результаты лечения патологии. После введения скрининга ПСА ученые отметили, что в начале 1990-х годов смертность от рака предстательной железы снизилась на половину, а частота метастазирования на момент постановки диагноза более чем на 70%.
Для изучения влияния скрининга ПСА на смертность были проведены два крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследования:
- американское (Andriole G.L., Crawford D.E., Grubb R.L. et al., 2009);
- европейское (Schröder F.H., Hugosson J., Roobol M.J. et al., 2014).
В американском исследовании 90% участников контрольной группы не подвергались скринингу ПСА до исследования, поэтому ученые не смогли установить, снижает ли проведение скрининга ПСА смертность от РПЖ. Согласно европейскому исследованию, было подтверждено, что скрининг ПСА связан с более низкими показателями смертности, поэтому в клинической практике учитываются результаты именно европейского исследования.
Недостатки анализа на ПСА
Недостаток скрининга ПСА — гипердиагностика РПЖ, заключающаяся в ошибочных диагнозах при фактическом отсутствии болезни или её осложнений, или протекании болезни в более легкой степени, чем диагностировано. Это недостаток любого скринингового исследования, используемого, для диагностики злокачественных заболеваний.
Что касается ПСА, то причина ошибок кроется в возможности повышения сывороточного уровня ПСА не только при раке простаты, но и при других состояниях: доброкачественной гиперплазии, хроническом простатите, инфекций почек или мочевыводящих путей. Также ПСА повышается при стимуляции простаты, интенсивных физических упражнениях, применении некоторых лекарств.
Концентрация ПСА превышает 4 нг/мл у более 80% больных с РПЖ и у менее 20% пациентов с аденомой простаты. Следовательно, высокий ПСА не всегда свидетельствует о злокачественности процесса.
Чтобы снизить число ошибочных диагнозов, в 2008 году Рабочая группа США по профилактике заболеваний (USPSTF) не рекомендовала скрининг ПСА для мужчин старше 75 лет. В результате у таких больных со временем повысилась частота диагностики отдаленных метастазов. У мужчин, своевременно обследованных на рак предстательной железы, частота отдаленных метастазов была стабильно низкой.
В 2012 году USPSTF вообще исключила скрининг ПСА из рекомендаций. Следствие такого решения — уже через 3 года увеличилась доля больных с метастазами в регионарные лимфатические узлы и отдаленные метастазы. Смертность от рака простаты за 10 лет выросла на 17%. Поэтому, в 2017 г. американские клиницисты вновь рекомендовали внедрение скрининга ПСА на РПЖ.
Ход скрининга рака предстательной железы зависит от результатов каждого этапа
Во избежание гипердиагностики в Европе рекомендуется использовать калькуляторы рисков. Но первичный этап скрининга рака предстательной железы всегда — определение уровня ПСА, остающегося основным маркером рака простаты. Дальнейшие действия уролога зависят от значения этого показателя. Другие маркеры РПЖ: биологически активные вещества, влияющие на рост, дифференцировку, инвазию, ангиогенез и метастазирование опухоли. Уровни дополнительных маркеров простаты сравниваются с уровнем ПСА, определенным у больного.
Далее, в зависимости от результатов, пациенты делятся на группы:
- Пациенты с низким риском развития рака предстательной железы подлежат наблюдению в результате стратификации риска;
- Пациенты с высоким риском направляются на МРТ.
Пациенты, прошедшие МРТ и получившие 1-3 балла за PI-RADS (система оценки изображений МРТ и обработка полученных данных), остаются в группе наблюдения.
Больные с оценкой 4-5 баллов по PI-RADS классифицируются как пациенты высокого риска, и направляются на биопсию простаты.
Если оценка полученного биоптата по шкале Глисона составляет ≥3 балла, пациенту показано активное лечение, основной вариант которого — простатэктомия. Радикальная простатэктомия – лучший метод лечения рака на начальных стадиях. Гормональная терапия может значительно снизить уровень ПСА, но повышает риск развития гормонорезистентной формы рака.
Конечно, такая операция обходится недешево. По статистике, стоимость радикальной простатэктомии в Европе составляет 10-15 тыс. евро. Но лечение поздних стадий РПЖ обходится еще дороже — в 140 тысяч евро в год.
Новые маркеры рака предстательной железы — перспективы и препятствия для внедрения
В 2005 г. были открыты специфические антитела, новые биомаркеры рака предстательной железы, в частности микроРНК, метилированные гены GSTP1, SFRP2, IGFBP3, IGFBP7, APC, PTGS2.
Общие исследования, назначаемые пациентам с раком предстательной железы, включают:
- 4K Score (4K Laboratory Research Panel);
- PHI (Prostate Health Index Panel);
- MiPS (Michigan Panel of Laboratory Tests to Determine Prostate Cancer Risk);
- STHLM3 (Stockholm-3 Laboratory Panel);
- PCA3 (специфический антиген рака предстательной железы типа 3).
Биомаркеры рака предстательной железы можно разделить по их происхождению на ДНК, РНК и белковые маркеры. Последние также делятся на тканевые, сывороточные и маркеры, выделенные из мочи.
Среди всех онкомаркеров, выявляемых при раке предстательной железы, особенно важны каликреины и кинины, действующие на опухолевые клетки, способствуя ремодуляции злокачественного образования, его интра- и экстравазации. Пример — каликрейн типа 2, определение которого предусмотрено онкологической скрининговой панелью «4К». Под действием каликреинов и кининов опухоль растет и метастазирует. Но эти же вещества подавляют метастатическую резорбцию кости, защищая организм, пораженный раком.
Помимо каликреина типа 2, определяются также каликреины 4-, 5- и 15 типов. ПСА также каликреин типа 3.
Учитывая разнообразие онкомаркеров, появляется проблема выбора оптимального маркера для скрининга РПЖ. Для этого необходима лабораторная идентификация, оценка актуальности с учетом типа, стадии и скорости прогрессирования опухоли, выживаемости и эффективности противоопухолевого лечения. Только после таких испытаний маркер утверждается для диагностики определенного вида рака. Все это очень длительный и дорогостоящий процесс, поэтому новых рекомендаций урологам приходится ждать годами и даже десятилетиями.
Требования к онкомаркеру:
- высокая экспрессия при развитии злокачественного процесса;
- возможность количественного определения в образцах биоматериала;
- корреляция уровня маркера со степенью прогрессирования опухоли;
- быстрый результат и экономическая выгода.
Применение онкомаркеров при дифференциальной диагностике рака простаты
Для достижения разных целей используются разные онкомаркеры:
- Универсальный скрининг рака простаты — уровень ПСА. Свободный и общий уровни ПСА — основные диагностические и прогностические маркеры РПЖ.
- Дифференциальная диагностика гиперплазии простаты и рака — уровень спермина и спермидина в крови и моче.
- Прогноз течения рака — уровень лактоферина, белка матриксной рибонуклеиновой кислоты NANOG, обнаружение экспрессии CD44 и CD24 рецепторов, определение уровня и экспрессии циркулирующей и опухолевой микроРНК-126, микроРНК-205 и микро-РНК-214.
Онкомаркеры спермина и спермидина (полиамины) — важные эндогенные регуляторы пролиферации, роста, дифференцировки и запрограммированной гибели клеток. Доказано, что уровни спермина и спермидина связаны с раком простаты. Уровень спермина у больных почти в два раза ниже, чем у здоровых. У пациентов с метастатическим раком очень низкий уровень спермина — 3-4 нмоль/л, следовательно, уровень спермина может быть использован для дифференциальной диагностики гиперплазии и рака.
Для одновременной диагностики и оценки прогрессирования опухоли определяют уровень лактоферина: он уменьшается с ростом опухоли, ее метастазированием в регионарные и отдаленные лимфатические узлы.
Один из новых диагностических прогностических маркеров — экспрессия рецепторов CD44 и CD24, положительно коррелирующая с увеличением размеров опухоли, повышением уровня ПСА и увеличением оценки опухоли по шкале Глисона.
Следующий маркер оценки степени злокачественности опухоли — белок матриксной рибонуклеиновой кислоты NANOG. Уровень NANOG в опухолевой ткани коррелирует с: предоперационным уровнем ПСА в сыворотке крови, размером новообразования, метастазами в регионарных лимфатических узлах.
Перспективный метод оценки степени злокачественности рака предстательной железы — определение микроРНК в ткани опухоли и сыворотке крови. Уровень циркулирующих и опухолевых микроРНК положительно коррелирует с возрастом пациента, повышением уровня ПСА, поздней стадией опухоли, наличием метастазов и более высокой оценкой опухоли по шкале Глисона.
Таким образом, в лабораторной диагностике рака простаты могут применяться анализы уровня ПСА и других биологически активных веществ. Основной лабораторный метод скрининга РПЖ сегодня — анализ на ПСА, а другие методы повышают точность диагностики.
Источники
- Cancer statistics, 1975;
- Catalona W.J., Smith D.S., Ratliff T.L. et al., 1993;
- Andriole G.L., Crawford D.E., Grubb R.L. et al., 2009;
- Siegel R., Ma J., Zou Z. et al., 2014;
- Schröder F.H., Hugosson J., Roobol M.J. et al., 2014;
- Shoag J.E., Mittal S., Hu J.C., 2016;
- Сигел Р.Л., Миллер К.Д., Джемаль А., 2017;
- Siegel R.L. et al., 2017;
- Чехон В.Ф., Лукьянова Н.Ю., Полищук Л.З. и др., 2017;
- Жыльчук Ю.В., Возьянов С.О., Задворный Т.В., 2017;
- Forsmark A., Gehrman J., Angenete E. et al., 2018;
- Wu B., Li S., Tunceli O. et al., 2018;
- Задворный Т.В., Борикун Т.В., Лукьянова Н.Ю., соавт., 2019;
- Залеток С.П., Кленов О.О., Гоголь С.В. и др., 2019;
- Задворный Т.В., Лукьянова Н.Ю., Борикун Т.В., 2020;
- Jemal A., Culp M.B., Ma J., 2021.
