Что такое лекарственные взаимодействия: почему не помогают таблетки?

Лекарственные взаимодействия – это явления, при которых одно лекарство изменяет активность другого совместно вводимого лекарства.

Сопутствующие препараты могут увеличивать активность друг друга (синергетическое взаимодействие) или уменьшать его (антагонистическое взаимодействие). Лекарственные взаимодействия также могут приводить к более частым побочным реакциям или качественно новым фармакологическим эффектам. Например, взаимодействие между клонидином и бета-адреноблокаторами приводит к парадоксальной гипертонической реакции.

Также могут возникать взаимодействия между лекарствами и пищевыми продуктами или пищевыми добавками и растительными препаратами. Некоторые болезни пациента (например, диабет или хроническое заболевание почек) могут иметь клинически значимое влияние на взаимодействие лекарств с заболеванием.

Эпидемиология и клиническое значение

Частота лекарственного взаимодействия напрямую связана с количеством используемых лекарств, т. е. полипрагмазией. Чем больше лекарств принимает пациент, тем выше риск клинически значимых лекарственных взаимодействий, включая побочные эффекты. 

Связь между количеством используемых лекарств и частотой взаимодействий между ними выражается в виде факториала (обозначается символом «!»). Например, если пациент принимает 5 препаратов, то теоретически возможное количество вариантов взаимодействия лекарств равно 5!, То есть 1x2x3x4x5 = 120. С другой стороны, многие теоретически возможные лекарственные взаимодействия не имеют большого клинического значения. Частота значительных лекарственных взаимодействий варьируется на несколько процентов.

В группу самого высокого риска входят пожилые пациенты, которые обычно страдают различными заболеваниями и принимают множество лекарств (в том числе безрецептурных) и пищевых добавок. Ученые рассчитали, что на каждого такого больного приходится в среднем 7 лекарственных препаратов. Наиболее частые патологии, требующие лечения у пожилых людей, артериальная гипертензия, дислипидемия и диабет. Сердечно-сосудистые препараты используются более чем у 80% обследованных пациентов.

В возрасте 46–50 лет до 74% пациентов принимают 3 или более препаратов. Среди всех причин госпитализации, госпитализация из-за лекарственного взаимодействия колеблется от 2 до 7%.

Помимо количества используемых лекарств, возраста пациента и заболевания (особенно печени и почек) факторы риска взаимодействия включают конкретные группы лекарств, например, комбинацию ингибиторов АПФ и НПВП, фармакогенетические причины и так далее.

Классификация лекарственных взаимодействий

Лекарственные взаимодействия можно разделить на фармацевтические (теперь называемые несовместимостью) и фармакологические.

Фармацевтические взаимодействия происходят в форме лекарств до того, как они попадают в организм человека. За контроль фармацевтических взаимодействий с лекарственными средствами отвечает фармацевт. Если отдельные ингредиенты в рецепте, составленном врачом, несовместимы, фармацевт должен связаться с врачом, выписывающим рецепт, или выдать ингредиенты отдельно. Поскольку в настоящее время на рынке доминируют готовые лекарственные формы, такие случаи очень редки.

С другой стороны, фармацевтические взаимодействия могут иметь практическое значение, если лекарства смешиваются в одном шприце или в одной инфузионной системе. Например, комбинация пенициллинов и аминогликозидных антибиотиков обладает широким спектром антимикробной активности, но при смешивании пенициллины инактивируют аминогликозиды (пенициллины – это слабые органические кислоты, а аминогликозиды – слабые органические основания). 

Аналогичное взаимодействие происходит при смешивании пенициллинов с гепарином в одной инфузионной системе. Точно так же амиодарон не следует смешивать с другими лекарственными средствами в той же инфузионной линии или вводить через тот же внутривенный катетер.

Фармакологические взаимодействия делятся на фармакокинетические и фармакодинамические.

Фармакокинетические взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия могут происходить во время абсорбции, распределения, метаболизма и выведения действующего вещества.

Во время абсорбции некоторые лекарства могут ингибировать или способствовать поступлению других лекарств в кровоток. Механизмы взаимодействия могут включать в себя связывание (абсорбцию) лекарств, инактивацию, стимулирование или ингибирование перистальтики кишечника, воздействие на переносчиков (например, P-гликопротеин) и другие. Например, метоклопрамид подавляет абсорбцию дигоксина, тем самым снижая его концентрацию в плазме.

Лекарственные активные вещества, которые попадают в кровоток более или менее во время фазы распределения связывается с белками плазмы, обычно с альбумином. Фракция, связанная с белком, фармакодинамически неактивна. Из-за разного сродства (химического сродства) к белкам некоторые лекарственные препараты могут вытеснять связывание других с белками за счет увеличения концентрации свободной (активной) фракции. 

Например, 99% варфарина связано с альбумином плазмы. Следовательно, активная фракция составляет всего 1%. Дополнительные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) вытесняют варфарин из связывания с белками из-за его более высокого сродства к альбумину. В результате концентрация свободной фракции варфарина может увеличиваться в несколько раз, что теоретически увеличивает риск кровотечения. 

С другой стороны, лекарственные взаимодействия из-за связывания с белком не считаются очень значительными, поскольку концентрация свободной фракции лекарства значительно увеличивает выведение лекарства.

Метаболизм лекарств происходит в основном в печени, в меньшей степени и в кишечнике. I и II биотрансформации реакции препаратов отличаются. 

• Реакции метаболизма лекарств первой линии катализируются ферментами семейства цитохрома P-450 (например, CYP3A4). В ходе этих реакций (гидролиза, окисления и т. д.) структура препаратов упрощается. Образующиеся промежуточные метаболиты обычно обладают некоторой активностью. 
• Во время фазы II образуются парные соединения с глюкуроном, реже серой (глюкурониды и сульфаты). Эти метаболиты гидрофильны, обычно фармакологически неактивны и легко выводятся. Эта серия реакций катализируется ферментами трансферазами (например, глюкуронилтрансферазами). 

Некоторые ферменты семейства цитохрома P-450 присутствуют в стенке кишечника. Здесь они действуют в сочетании с различными лекарственными носителями, такими как P-гликопротеин. Пресистемное выведение или эффект «первого прохождения через печень» во многом зависит от активности этих ферментов и носителей.

Во время метаболизма лекарства могут способствовать или ингибировать биотрансформацию других лекарств. Обычно это зависит от ингибирования или индукции соответствующего цитохрома P-450, а также ферментов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Например, верапамил значительно увеличивает уровень ловастатина в крови, подавляя активность фермента семейства цитохрома P-450 CYP3A4. Между тем, индуцируя (увеличивая) ферменты печени, карбамазепин клинически значительно снижает концентрацию сопутствующего варфарина и его терапевтический эффект.

Лекарственные взаимодействия в целом и на этапе биотрансформации в частности существенно зависят от врожденной активности ферментов печени пациента, в противном случае от генотипа. Учитывая последнее всех людей можно разделить на «быстрые» и «медленные» метаболизаторы. Например, у пациентов с низким уровнем печеночного фермента CYP2C9 («плохие» метаболизаторы) варфарин инактивируется медленно, поэтому для достижения терапевтического эффекта достаточно низких доз, а риск кровотечения у них значительно выше.

Также могут влиять на метаболизм лекарств состав микрофлоры кишечника и его изменения. А именно кишечная микробиота метаболизирует сульфасалазин до активных метаболитов, 5-аминосалицил r. и сульфапиридин. Кишечные бактерии играют важную роль в биотрансформации дигоксина в неактивные метаболиты дигидродигоксин и дигидродигоксигенин. Совместное назначение антибиотиков тетрациклинов или эритромицина блокирует метаболизм дигоксина в кишечнике, что может привести к значительному повышению уровня дигоксина в крови и его токсичности.

Сопутствующие препараты во время фазы выведения могут способствовать или препятствовать их выведению из организма. Здесь большую роль играют носители препаратов. Одним из наиболее важных и наиболее изученных является P-гликопротеин. Он способствует выведению лекарственных препаратов из стенки кишечника в просвет, из печени в желчь и из почек в мочу. Ингибирование или индукция Р-гликопротеина также играет важную роль во взаимодействии с лекарственными средствами.

Например, антикоагулянт дабигатран является субстратом для P-гликопротеина. Верапамил или амиодарон, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина, могут значительно увеличить плазменные концентрации дабигатрана и риск кровотечения.

Основной и наиболее изученный путь выведения лекарств – с мочой через почки. Механизмы взаимодействия также могут быть разнообразными – влияние на клубочковую фильтрацию, почечный кровоток, реадсорбцию препаратов из первичной мочи в кровь, активную секрецию в почечных канальцах и т. д. Например, ингибиторы АПФ (рамиприл) способствуют реабсорбции лития из почечных канальцев и тем самым значительно повышают уровень лития в крови.

Выведение лекарственного средства также может зависеть от артериального давления. Например, снижение кровотока в печени и почках из-за гипотензии, замедляет выведение лидокаина.

Следует отметить, что в некоторых случаях возможны смешанные фармакокинетические взаимодействия, т. е. одновременно принимаемые препараты влияют не только на метаболизм друг друга, но и на скорость выведения и др.

Фармакодинамические взаимодействия

Фармакодинамический эффект лекарственного средства – это воздействие на соответствующие рецепторы и связанный с ним терапевтический эффект.

Фармакодинамические взаимодействия – это взаимодействия между лекарственными средствами, которые действуют синергетически или антагонистически на определенные рецепторы или физиологические системы.

Учитывая основы фармакологии, фармакодинамические взаимодействия обычно можно предсказать. Кроме того, если это взаимодействие происходит с одним лекарством из определенного класса лекарств, оно с большей вероятностью будет происходить с другими лекарствами того же класса. Например, если антигипертензивные препараты действуют на разные рецепторы или имеют разные механизмы действия, их влияние на артериальное кровяное давление будет синергетическим. «Классическим» примером является комбинация ингибиторов АПФ с блокаторами кальциевых каналов.

Примером антагонистического фармакодинамического взаимодействия является прием препаратов витамина К в случае передозировки варфарина.

Примеры смешанных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий включают комбинацию варфарина и нестероидных противовоспалительных средств; варфарин действует как непрямой антикоагулянт, НПВП подавляют агрегацию тромбоцитов, поэтому повышенный риск кровотечения зависит как от фармакокинетических, так и от фармакодинамических взаимодействий.

Классификация лекарственных взаимодействий в соответствии с их клинической значимостью

В зависимости от клинической значимости взаимодействие может считаться опасным или противопоказанным, клинически значимым, клинически незначимым (или редким) и не идентифицированным (или неизвестным из-за отсутствия опыта).

Один из пионеров исследований лекарственного взаимодействия Ф. Сджокист (1997) разделил лекарственные взаимодействия на несколько категорий.

По клиническому значению:

1. Взаимодействие вряд ли будет иметь клиническое значение.
2. Клиническое значение этого взаимодействия еще не установлено.
3. Взаимодействия могут изменить терапевтический эффект или частоту побочных эффектов, но этого можно избежать, выбрав соответствующие дозы и / или определив плазменную концентрацию лекарства.
4. Взаимодействия могут иметь серьезные клинические последствия (побочные эффекты или неэффективность лечения), и их трудно предупредить даже при индивидуальном подборе дозы. Таких комбинаций лекарств следует избегать.

По научной обоснованности взаимодействия:

1. Возможность взаимодействия устанавливается на основании неполных описаний случаев или исследований in vitro или данных исследований взаимодействия с аналогичными лекарственными средствами.
2. Взаимодействия были выявлены в хорошо задокументированных отчетах о клинических случаях.
3. Взаимодействия были описаны в исследованиях на здоровых добровольцах и / или пациентах в «пилотных» исследованиях.
4. Взаимодействие было документально подтверждено в контролируемых клинических испытаниях с достаточным количеством пациентов.

Некоторые авторы оценивают клиническую значимость взаимодействий по шкале от 0 до 5, с оценкой 3 или 5 для клинически значимых взаимодействий и 5 для опасных лекарственных взаимодействий.

В онлайн-версиях таблиц взаимодействия с препаратами клиническое значение взаимодействия обычно обозначается символами соответствующего цвета, напоминающими дорожные знаки.

Общие принципы лекарственного взаимодействия

Как правило, препараты быстрее действуют и имеют более высокую максимальную концентрацию в крови натощак, чем при приеме во время или после еды. Это может иметь клинические последствия. Допустим, основной побочный эффект доксазозина (ортостатическая гипотензия) встречается реже и менее выражен, если принимать его после еды.

Пища обычно замедляет, а иногда продлевает действие лекарств. С другой стороны, еда обычно не влияет на биодоступность лекарств. Однако из этого правила есть много исключений. Например, жирная пища увеличивает биодоступность (доступность) липофильных бета-блокаторов, а также антагонистов кальция. Рацион, богатый растительной клетчаткой, может снизить усвоение и клиническую эффективность некоторых статинов (например, розувастатина). И наоборот, пища увеличивает абсорбцию и уровень ловастатина в крови.

Важно, чтобы лекарство всегда использовалось в одних и тех же условиях. Лучше всего следовать инструкциям производителя (они представлены как в информационном буклете для пациента, так и в сводке характеристик продукта). 

Лучше всего запивать лекарство водой. Не рекомендуется запивать препарат фруктовыми или овощными соками. Фруктовый сок, особенно грейпфрутовый, может подавлять ферменты печени или кишечной стенки, которые метаболизируют различные лекарства. Из-за своего ингибирующего действия на фермент CYP3A4, который метаболизируется относительно большим количеством лекарств, грейпфрутовый сок значительно увеличивает, например, уровень амиодарона в крови и его токсичность. Стакана (200-300 мл) грейпфрутового сока хватит на 24 часа или даже дольше. 

Аналогичный, хотя и более слабый эффект, имеют апельсиновый и клюквенный сок. Такие же эффекты также дают грейпфрут или апельсин. Наиболее сильный эффект от указанных соков проявляется после их употребления в течение 4 часов перед приемом препарата.

С другой стороны, грейпфрутовый сок может снизить абсорбцию, концентрацию в плазме и терапевтические эффекты сопутствующих лекарств. В основном это касается лекарств, для транспорта которых важны транспортеры (переносчики) Р-гликопротеина или ОАТФ (полипептид, переносящий органические анионы). Из-за своего ингибирующего действия на эти носители сок грейпфрута снижает, например, биодоступность атенололола. 

Также не рекомендуется запивать лекарство молоком. Соли кальция в молоке и продуктах из него (йогурт, сыр и т. д.) могут сочетать в себе некоторые антибиотики тетрациклинового ряда, а также ципрофлоксацин, уменьшая их попадание в кровоток.

Алкоголь (этанол) подавляет ферменты печени во время фазы острой интоксикации, что приводит к более медленной инактивации многих лекарств и, следовательно, к более сильному действию. Из-за фармакодинамических взаимодействий алкоголь значительно усиливает действие практически всех депрессантов ЦНС.

С другой стороны, длительное и регулярное употребление алкоголя вызывает индукцию ферментов. В результате многие лекарства у людей с хроническим алкоголизмом могут быть менее эффективными.

Взаимодействие с пищевыми продуктами менее вероятно при использовании фармацевтических составов, покрытых специальным покрытием, растворяющимся только в кишечнике.

Влияние курения на лекарственные взаимодействия

Полициклические ароматические углеводороды (но не никотин) в сигаретном дыме индуцируют ферменты семейства цитохрома P-450 CYP1A2 и CYP2B6. Последние метаболизируют некоторые антидепрессанты (например, флувоксамин, бупропион) и антипсихотические средства (клозапин, оланзапин). Это взаимодействие актуально, потому что около двух третей пациентов с депрессией и другими психическими заболеваниями курят. Из-за фармакокинетических взаимодействий действие этих препаратов на курильщиков ослабевает.

В свою очередь, за годы курения активность ферментов (в первую очередь CYP1A2) снижается и постепенно возвращается к исходному уровню. Следовательно, лекарство, которое принимает пациент, через некоторое время может начать действовать сильнее.

Курильщикам и пациентам с психическими заболеваниями необходимо контролировать терапевтический эффект антидепрессантов и нейролептиков. Чтобы избежать описанного взаимодействия, рекомендуется вводить курильщикам невзаимодействующие антидепрессанты, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Важно: Лекарственные взаимодействия обычно происходят, когда к схеме лечения добавляется новый препарат или когда лечение одним из препаратов прекращается. Наиболее значительные взаимодействия происходят из-за лекарственного ингибирования или индукции ферментов семейства цитохрома Р-450 (или других), а также носителей (Р-гликопротеин, ОАТФ и т. д.).

Ключевую роль во взаимодействии лекарств играют фармакогенетические факторы: скорость биотрансформации лекарств в организме, активность метаболизаторов, наличие ферментов и т. д.

По последним причинам интенсивность лекарственного взаимодействия и его клинические последствия могут варьироваться от пациента к пациенту. Кроме того, опыт показал, что пациенты испытывают многие побочные эффекты, возникающие в результате взаимодействия лекарств, например, значительное повышение концентрации варфарина в плазме и т. д.

Продолжение статьи

• Часть 1. Взаимодействие лекарств с пищей;
• Часть 2. Взаимодействие лекарственных препаратов разных групп с пищей;
• Часть 3. Лекарственные взаимодействия.