Антимикробная терапия инфекционной диареи

Необходимость антибактериальной терапии инфекционной диареи до сих пор остается спорным вопросом. Пациенты с легкими симптомами и явным улучшением самочувствия не нуждаются в лечении антибиотиками. Однако существуют определенные состояния, когда необходимо применение лекарств.

Когда инфекционную диарею нужно лечить?

Тип инфекционной диареи, когда обязательно антибактериальное лечение: 

• дизентерийный шигеллез; 
• холера; 
• псевдомембранозный энтероколит, вызванный паразитами; 
• заболевания, передающиеся половым путем. 

Инфекционная диарея, когда показания менее ясны, но лечение обычно рекомендуется: 

• длительное или затяжное инфицирование иерсинией, 
• раннее течение кампилобактериоза, 
• инфекции aeromonas и plesiomonas, а также
• вспышки энтеропатогенной кишечной палочки;
• понос у детей в младшего возраста. 

Если тип микроорганизма/возбудителя диареи известен (например, при установленных очагах брюшного тифа) или есть возможность определить его в кратчайшие сроки (например, когда клиника располагает современным оборудованием, лабораторией, использующей диагностику методами ПЦР), то лечение сразу начинают максимально эффективным препаратом для этого типа ИД. 

Если быстро определить возбудителя сложно, или пациент находится в достаточно тяжелом состоянии и нельзя ждать результатов тестов, то прибегают к эмпирическому лечению. Это означает, что препарат назначается исходя из опыта врача, предположений о типе ИД, до получения ответов микробиологического исследования.

Эмпирическая антимикробная терапия ИД проводится в следующих случаях:

• Младенцы в возрасте до 3 месяцев с подозрением на бактериальную этиологию.
• Больные иммунокомпетентные люди с лихорадкой, болями в животе, кровавым поносом и бактериальной дизентерией (частый скудный стул с примесью крови, гипертермия, спазмы в животе, тенезмы), предположительно вызванными шигеллами.
• Недавно путешествовавшие по миру, с температурой тела ≥38,5°C и/или признаками сепсиса.
• Пациенты с клиническими признаками сепсиса, при подозрении на брюшной тиф. 
• Лица со злокачественными новообразованиями, подавленным иммунитетом.
• Пациенты, имеющие клапанные, сосудистые или ортопедические протезы, аномалии сердечно-сосудистой системы, страдающие гемолитической анемией (особенно при сальмонеллезе), очень пожилого возраста. 
• Лечение также рекомендуется при длительных симптомах и при рецидиве.

Следует избегать антимикробной терапии у людей с инфекциями, связанными с кишечной палочкой STEC O157 и другими STEC, продуцирующими шигатоксин 2 (или если генотип токсина неизвестен). 

Рекомендации к выбору препаратов:

• Эмпирическая противомикробная терапия у взрослых проводится или фторхинолонами (ципрофлоксацин), или азитромицином, в зависимости от особенностей местной чувствительности и анамнеза поездок.
• Детям назначают или цефалоспорины III поколения, в т.ч. младенцам и пациентам с неврологическими поражениями, или азитромицин, в зависимости от чувствительности.
• Если предполагается брюшной тиф, вначале применяют Аб широкого спектра (после сбора крови, кала и мочи). Когда станут доступны результаты тестов, препарат меняют с учетом чувствительности. 

Доказательства эффективности антибактериального лечения:

• противомикробные препараты уменьшают тяжесть и продолжительность некоторых кишечных инфекций (КИ), особенно вызывающих острую водянистую диарею;
• полезны при бактериальных КИ, вызывающих системное поражение;
• существует множество изученных антибиотиков, в т.ч. целенаправленных. 

Эффективность варьируется от определенно эффективной до возможной и/или сомнительной. Под эффективностью понимается сокращение продолжительности заболевания, тяжести и осложнений (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Антимикробная терапия острой инфекционной диареи

* Триметоприм/сульфаметоксазол имеет ограниченное значение из-за моделей резистентности.

Пояснения для выбора лечения

• Противомикробная терапия не показана при острой вирусной диарее, вызванной ротавирусом, кишечными аденовирусами и небольшими вирусами с круглой структурой. 
• При острой водянистой диарее лечение в основном поддерживающее. Антибиотикотерапия спорна. При их неоправданном применении риск резистентности к антибиотикам увеличивается, высока возможность побочных эффектов (например, синдром Стивенса-Джонсона или псевдомембранозный колит). Исключение: тяжелая водянистая диарея и вызванная холерой требуют приема Аб.
• Азитромицин – хороший выбор для беременных женщин и детей, когда фторхинолоны не одобрены, и при их непереносимости.
• Лечение любого типа инфекционной диареи обязательно сопровождается восполнением жидкости (регидратацией).
• Антибиотики рекомендуются для лечения дизентерии, вызванной большинством организмов.
• Эффективность и необходимость антибактериальной терапии кампилобактерной инфекции зависит от нескольких причин: 1) Доказано, что при диарее из-за кампилобактериоза,антибиотики не изменяют естественное течение болезни, если их начинают принимать > через 4  дня после развития симптомов. 2) Также доказано, что раннее начало приема эритромицина сокращает продолжительность болезни. 
• Перед назначением лечения ИД, вызванной Campylobacter spp. необходимо учитывать время появления симптомов.
• Лечение E coli O157:H7 в настоящее время не рекомендуется. Антимикробная терапия при инфекции EHEC остается спорной по двум причинам: 1) антибиотики существенно не улучшают исход, особенно если начать прием через несколько дней после идентификации возбудителя; 2) имеются неофициальные данные о том, что Аб могут способствовать развитию гемолитического уремического синдрома, вторичного по отношению к инфекции EHEC. Считается, что усиливается лизис организмов и высвобождение SLT и эндотоксина.
• Инфекцию EIEC, если она тяжелая, с признаками системного поражения, можно лечить антибиотиками, рекомендованными при дизентерийном шигеллезе, но роль для массового применения не установлена.

Лечение бактериальной диареи, в т.ч. диареи путешественников

ИД вызывается: 

• в большинстве случаев бактериальными; 
• в меньшей степени, вирусными патогенами;
• реже паразитами.

Длится около 7 дней. При диарее путешественников, основной форме острой водянистой диареи, антимикробная терапия однозначно эффективна. Это подтверждается многими рандомизированными контролируемыми исследованиями. 

Распределение возбудителей существенно различается в зависимости от региона путешествия. Например, исследовании FoodNet, проведенном в США в период с 2004 по 2009 год, большинство случаев брюшного тифа, паратифа и инфекции Shigella dysenteriae были связаны с поездками. Особое внимание следует уделить при посещении тропических районов в течение длительного времени.

Диарея путешественников возникает в основном из-за бактериальных энтеропатогенов (примерно 80%), наиболее часто выделяются энтеротоксигенные кишечные палочки (ЭТЭК). Доказано, что антибиотики широкого спектра действия эффективны, но растет их устойчивость к триметоприм-сульфаметоксазолу и ампициллину, и поэтому они менее подходят для эмпирической терапии. Хинолоновые антибиотики теперь – препараты выбора. 

Стандартные дозы Ципрофлоксацина, Норфлоксацина (см. таблицу 1) в течение 3–5 дней позволяют снизить тяжесть и продолжительность болезни минимум на 50%. Аналогичная эффективность продемонстрирована с режимами однократной дозы Ципрофлоксацина. 

Ципрофлоксацин

Форма выпуска:

• таблетки 500 мг;
• раствор д/инфузий 200 мг/100 мл.

Механизм действия. Спектр действия широкий. Относится к группе фторхинолонов. Действует бактерицидно следующим образом: ингибирует фермент ДНК-гиразу, что приводит к нарушению репликации ДНК, синтеза клеточных белков. В результате: прекращаются деление и рост микроорганизмов→клетка повреждается→гибнет.

Действует: 

• на грамотрицательные организмы в фазу покоя и размножения (поскольку вызывает лизис стенки клеток), 
• на грамположительные – только в фазу деления.

Активность:

• грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp., Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.; 
• внутриклеточные возбудители: Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium-intracellulare; 
• грамположительные аэробы: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae). 

Умеренная чувствительность: 

• Streptococcus pneumoniae;
• Enterococcus faecalis.

К действию устойчивы: 

• Corynebacterium spp.;
• Bacteroides fragilis; 
• Pseudomonas cepacia; 
• Pseudomonas maltophilia;
• Ureaplasma urealyticum; 
• Clostridium difficile;
• Nocardia asteroides.

Эффект на Treponema pallidum изучен недостаточно, но данных о его отсутствии больше.

Резистентность развивается медленно, поскольку ферментов для инактивации препарата у бактериальных клеток нет.

Дозирование для различных типов инфекционной диареи представлены в таблице 1.

Рифаксимин

В последнее время возрастает интерес к невсасывающемуся местно активному антибиотику рифаксимину для лечения и диареи путешественников и диареи других видов. Показано, что это лекарство по эффективности аналогично ципрофлоксацину. Но характеризуется потенциальным преимуществом – минимальной системной абсорбцией.

Торговое наименование – Альфа нормикс. Форма выпуска:

• таблетки с содержанием рифаксимина 200 мг;
• суспензия 100 мг/5 мл.

Механизм действия. Спектр действия широкий (грам+ и грам-, анаэробные и аэробные), относится к группе рифамицина. Действует бактерицидно:

• вначале происходит необратимое связывание β-субъединицы фермента ДНК-зависимой РНК-полимеразы;
• затем происходит прекращение синтеза РНК, белков бактерий.

Активность:

• грам- аэробы: Salmonella spp., Shigella spp., энтеропатогенные EPEC штаммы Escherichia coli, виды Proteus spp., Pseudomonas spp., Campylobacter spp., Yersinia spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Helicobacter pylori; 
• грамотрицательные анаэробы: Bacteroides spp., в т.ч. Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum;
• грам+ аэробы: Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Enterococcus fecalis,;
• грам+ анаэробы: Clostridium spp., в т.ч. Clostridium difficile, Clostridium perfrigens, Peptostreptococcus spp.

Другие эффекты рифаксимина:

• пролиферация микроорганизмов при СИБР уменьшается;
• выработка бактериями токсических соединений и аммиака уменьшается (при заболеваниях печени особенно важно);
• действует на бактерии в дивертикулах и вокруг них (отсюда снижает риск развития дивертикулита и остальных осложнений дивертикулеза);
• при колоректальных операциях уменьшает число осложнений.

Развитие резистентности оценивается как низкое.

Показания:

• острые ЖКТ инфекции;
• диарея путешественников;
• другие типы инфекционной диареи с учетом чувствительности;
• СИБР;
• симптоматическое лечение дивертикулеза (локализация – ободочная кишка);
• печеночная энцефалопатия;
• ВЗК;
• профилактика осложнений при операциях на ободочной, прямой кишке и анусе.

Дозирование. Прием независимо от еды, запить 200 мл воды.

• При инфекционной диарее: лицам старше 12 лет – 1 таблетка (200 мг) 4 раза/сутки. Курс при диарее путешественника – 3 дня.
• СИБР: лицам старше 12 лет по 2 таб (400 мг) или 20 мл суспензии 2-3 раза/сутки.
• ВЗК: по 1-2 таб 2-3 раза/сутки, после 12 лет.
• Симптомы дивертикулеза, дивертикулита: по 200-400 мг 2-3 раза/сутки, старше 12 лет.
• Печеночная энцефалопатия: по 400 мг 3 раза/сутки, после 12 лет.
• Профилактика осложнений операций: 400 мг 2 раза/сутки, начало приема за 3 дня до вмешательства.

Детям и при затруднении приема таблеток назначают суспензию, 200 мг=10 мл.

В среднем курс лечения – 7 дней, повторный – через 3-5 недель. Врач может изменить курс, дозировку, частоту приема.

Противопоказан до 12 лет, при непереносимости, кишечной непроходимости, сильной диарее с кровью.

Продолжение статьи

• Инфекционная диарея;
• Диагностика инфекционной диареи;
• Лечение инфекционной диареи — поддерживающая терапия;
• Препараты для лечения диареи — снижающие моторику и антисекреторные средства.
• Антимикробная терапия инфекционной диареи.
• Лечение продолжительной инфекционной диареи.
• Пробиотики при различных типах диареи: как выбрать и принимать.