Синдром нетиреоидных заболеваний представляет собой клиническое состояние, возникающее при наличии сопутствующих заболеваний и приводящее к изменению уровней тиреоидных гормонов, хотя сама щитовидная железа может функционировать нормально. Это состояние наблюдается при различных патологиях, включая хронические инфекции, воспалительные заболевания, онкологические процессы и системные расстройства.
Что такое синдром нетиреоидных заболеваний
Синдром нетиреоидных заболеваний, также известный как синдром низкого Т3 или синдром эутиреоидной недостаточности, отражает изменения уровня гормонов щитовидной железы, наблюдающиеся практически при каждой форме острого или хронического заболевания.
Этот синдром может быть вызван различными механизмами, в том числе:
- воздействием воспалительных цитокинов;
- нарушением белкового обмена;
- метаболическими нарушениями.
Острая фаза критического состояния, наблюдаемая в различных клинических ситуациях, характеризуется низким уровнем трийодтиронина (Т3) и свободного Т3 и высоким значением реверсивного (обратного) Т3 (рТ3). По мере прогрессирования заболевания наблюдается дальнейшее снижение уровня Т3 и уменьшение соотношения Т3/рТ3, тогда как уровень тиреотропина (тиреотропного гормона, ТТГ) обычно остается в пределах нормы или слегка повышен.
Изменения показателя тироксина (Т4) в сыворотке крови более сложны. На ранних стадиях его уровень стремится к норме, но в тяжелых случаях или в терминальной стадии наблюдается его значительное снижение. Вопрос о том, могут ли эти изменения быть следствием адаптивных физиологических механизмов снижения скорости метаболизма в стрессовых ситуациях или следствием основного процесса, до сих пор остаётся предметом дискуссий.
Метаболизм тиреоидных гормонов – дейодиназы йодтиронина
Йодтирониновые селенодейодиназы представляют собой группу оксидоредуктаз, катализирующих активацию и/или инактивацию тиреоидных гормонов, являясь мощным механизмом, строго регулирующим плазменный и внутриклеточный уровень тиреоидных гормонов. Активация прогормона Т4 в биологически активный гормон Т3 катализируется дейодиназами типа 1 (D1) и типа 2 (D2) посредством дейодирования внешнего кольца (процесса удаления атома йода из молекулы тироксина).
Напротив, дейодиназа типа 3 (D3) катализирует инактивацию как Т4, так и Т3. D1 и D2 различаются по своим кинетическим свойствам, субстратной специфичности и восприимчивости к ингибиторам, а также по реакции на изменения уровня тиреоидных гормонов. В то время как D2 — исключительно дейодиназа внешнего кольца, D1 стимулирует как дейодирование внутреннего кольца, так и внешнего.
Более высокие уровни активности D1 у человека обнаружены в щитовидной железе, печени и почках, в то время как D2 экспрессируется более широко, обнаруживаясь в гипофизе, мозге, щитовидной железе, коже, скелетных и сердечной мышцах. Селенофермент D3 катализирует в основном внутреннее кольцо Т4, способствуя превращению Т4 в рТ3 и превращению Т3 в 3,3′-дийодтиронин (Т2), которые биологически неактивны. D3 способствует поддержанию гомеостаза гормонов щитовидной железы, защищая ткани от избытка гормонов щитовидной железы.
Роль воспалительных цитокинов и окислительного стресса при синдроме нетиреоидных заболеваний
Учитывая, что синдром нетиреоидных заболеваний возникает в ответ практически на любое заболевание или хирургический стресс, ожидается, что первичным сигналом будут факторы, общие для всех этих состояний. В этом контексте особое внимание было уделено цитокинам, уровень которых повышается в ответ на общее заболевание. Цитокины — это аутокринные и паракринные сигнальные пептиды, которые работают в сложной сети, действующей в иммунной системе и координирующей воспалительную реакцию.
Несмотря на важность большого количества про- и противовоспалительных цитокинов, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что важное значение в патогенезе синдрома нетиреоидных заболеваний имеют интерлейкин (IL)-β, фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и, особенно, IL-6. Стимуляция сигнального пути IL-6 происходит через рецептор IL-6R/gp130 и инициирует передачу сигнала IL-6. Связывание лиганда с рецептором IL-6 и последующая сборка рецепторного комплекса приводят к инициации пути Янус-киназы (JAK)/трансдуктора сигнала и активатора транскрипции (STAT), а также к активации каскадов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK).
Также для многих заболеваний, связанных с синдромом нетиреоидных заболеваний, характерен окислительный стресс, вызванный повышенной генерацией активных форм кислорода (АФК) или азотистых соединений (активных форм азота, АФА).
В физиологических условиях цитозоль представляет собой восстанавливающую среду. Это достигается за счет окислительно-восстановительной буферной способности внутриклеточных тиолов, в первую очередь неферментативных антиоксидантов глутатиона (GSH) и тиоредоксина (TRX). Глутатион — это повсеместно распространенный трипептид (L-γ-глутамил-L-цистеинил-глицин), синтезирующийся внутри клеток и обычно являющийся наиболее распространенным внутриклеточным тиолом.
Тиоредоксин, в свою очередь, представляет собой небольшой многофункциональный белок, имеющий окислительно-восстановительно-активный дисульфид/дитиол в консервативных остатках активного центра и способный восстанавливать АФК, а также возвращать в исходное состояние окисленные белки.
У пациентов с синдромом нетиреоидных заболеваний обычно снижаются плазменные и внутриклеточные уровни молекул, поглощающих антиоксиданты, а также уменьшается активность антиоксидантной ферментативной системы, участвующей в детоксикации активных форм кислорода. При окислении остатки цистеина в белках могут быть модифицированы в различные продукты, включая обратимые меж- или внутримолекулярные дисульфидные связи (S-S) и дисульфиды, смешанные с глутатионом (GSS). Отмечалось, что тиольная группа остатков цистеина в белках обычно легче всего окисляется и наиболее легко восстанавливается.
Повышенная выработка провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, характерная для синдрома нетиреоидных заболеваний, была связана с возникновением окислительного стресса. Отмечалось, что IL-6 вызывает окислительный всплеск с увеличением образования супероксидных радикалов посредством активации NADPH-оксидазы. Усиленные активные формы кислорода, в свою очередь, истощают внутриклеточный GSH, снижая соотношение GSH/GSSG (показателя окислительно-восстановительного статуса клеток). Эти изменения внутриклеточного окислительно-восстановительного состояния могут нарушать функцию дейодиназы с помощью независимых механизмов.
Предполагается, что повышенная концентрация активных форм кислорода приводит к истощению тиолового кофактора (ов), тем самым нарушая реакции, требующие восстановительной внутриклеточной среды, такие как дейодиназы.
В проведенном изучении в системе культивирования клеток человека, имитирующей физиологическое действие эндогенных кофакторов дейодиназы и уровень свободного Т4, было исследовано влияние цитокинов в патофизиологических концентрациях, наблюдаемых при синдроме нетиреоидных заболеваний. Было обнаружено, что IL-6 подавляет выработку Т3 рекомбинантными или эндогенными D1 и D2, при этом вызывая увеличение количества мРНК всех трёх дейодиназ, что свидетельствует о нарушении ферментативных реакций.
Вызванное IL-6 снижение уровня D1 приводит к уменьшению выработки Т3 в плазме, а уменьшение значений D2 дополняет этот эффект, нарушая внутриклеточное преобразование Т4 в Т3. С другой стороны, повышение активности D3 приводит к дальнейшему снижению уровня Т3 в плазме и увеличению выработки рТ3 из Т4.
