В последние годы число людей, страдающих мочекаменной болезнью, увеличивается по всему миру. Камни в почках образуются в результате кристаллизации веществ, содержащихся в моче, включая кальций, оксалат, мочевую кислоту и фосфаты. Исследования показывают, что на эти процессы значительное влияние может оказывать состав и функция микробиома.
Механизмы образования камней в почках с участием микробиома
Микробиом, как «второй геном» хозяина, участвует в образовании камней в почках посредством регуляции метаболизма, иммунного гомеостаза и воспалительной реакции. Исследования показали, что в микробиоме мочевыводящих путей здоровых людей преобладают комменсальные бактерии, такие как Lactobacillus и Streptococcus, поддерживающие гомеостаз микросреды. При этом у пациентов с почечными камнями наблюдается значительное уменьшение разнообразия кишечного и мочевого микробиома, включая снижение количества бактерий, разрушающих щавелевую кислоту (например, Bifidobacterium oxalicum, Bifidobacterium bifidum), и возможное увеличение концентрации патогенных бактерий, в том числе Proteus mirabilis.
Микробиом регулирует образование камней посредством таких механизмов, как метаболиты (короткоцепочечные жирные кислоты), изменения физико-химических свойств мочи (повышение pH) и дисбаланс воспалительной и иммунной микросреды.
Например, бактерии, продуцирующие уреазу, способствуют образованию камней из фосфата магния и аммония посредством расщепления мочевины, тогда как дисбиоз кишечной флоры увеличивает экскрецию щавелевой кислоты с мочой и усугубляет риск образования камней из оксалата кальция.
Характеристика микробиома здоровой мочевыделительной системы
В нижних отделах мочевыводящих путей у здоровых женщин доминируют лактобактерии, особенно Lactobacillus crispatus и Lactobacillus gasseri. У бессимптомных пациентов этот вид бактерий составляет более 15% от общего количества микробиоты мочевого пузыря. В проведенном изучении Lactobacillus также присутствовали в микробиоме мочи мужчин, но их количество было меньше, чем у женщин.
Streptococcus — это еще одна распространенная группа комменсальных бактерий, на долю которых приходится около 11,9% здоровой микрофлоры. Вместе с лактобактериями они поддерживают гомеостаз микрофлоры и могут конкурентно подавлять ее колонизацию патогенами. Также часть микробиома здоровой мочевыделительной системы составляют Corynebacterium, Staphylococcus, Actinomyces и другие бактерии.
Lactobacillus снижает pH мочи, секретируя молочную кислоту, создавая кислую среду, неблагоприятную для роста патогенов. Также эти бактерии продуцируют бактериоцины и перекись водорода, напрямую подавляющие пролиферацию патогенов. Симбиотические бактерии предотвращают атаку патогенов, стимулируя секрецию муцина и антимикробных пептидов уроэпителиальными клетками, усиливая барьерную функцию слизистой оболочки. Чтобы избежать чрезмерного воспаления, основная флора, включая Lactobacillus, регулирует баланс провоспалительных и противовоспалительных реакций, активируя местные иммунные клетки (в том числе дендритные клетки).
Изменения микробиома у пациентов с мочекаменной болезнью
Обогащение микрофлоры, связанной с камнями, происходит следующим образом: предполагается, что некоторые виды рода Aspergillus (например, бактерии, вырабатывающие уреазу) могут производить аммиак, расщепляя мочевину, что приводит к ощелачиванию мочи и способствует образованию фосфата магния и аммония. Образование этих камней тесно связано с инфекциями мочевыводящих путей. Присутствие Oxalobacter formigenes, специализированной бактерии, разрушающей оксалаты, снижает их всасывание в кишечнике и, следовательно, их экскрецию с мочой.
Рандомизированное контролируемое исследование перорального применения Oxabact у пациентов с первичной гипероксалурией (ПГ) не показало значительного улучшения экскреции оксалатов с мочой. Как предполагается, это может быть связано с тяжестью нарушений их метаболизма или адаптацией штамма. Эти бактерии восприимчивы к обычным антибиотикам и их длительное применение может снизить численность бактерий и повысить риск образования камней.
Бактерии Bifidobacterium, такие как B. lactis, эффективно расщепляют щавелевую кислоту. Они делают это с помощью фермента Оксалил-коэнзим А-декарбоксилазы (OXC). Исследования на животных показали, что этот фермент снижает уровень щавелевой кислоты в моче.
В клинических испытаниях и исследованиях in vitro лактобактерии, такие как Lactobacillus acidophilus и Streptococcus thermophilus, показали способность расщеплять щавелевую кислоту. Однако их эффективность зависит от концентрации этой кислоты в рационе и особенностей конкретного штамма.
У пациентов с гипероксалурией высокодозная смесь лактобактерий (содержащая Lactobacillus and Bifidobacterium) в сочетании с другими методами лечения снизила уровень экскреции щавелевой кислоты с 55,5 мг/24 ч до 28,3 мг/24 ч. Эффект сохранялся в течение месяца после прекращения приема препарата. Ионы цинка (Zn²+) повышают активность оксалатдекарбоксилазы (OxDC) и защищают лактобактерии от воздействия антибиотиков, что еще больше снижает риск образования камней.
- Различия в альфа-разнообразии. У больных с камнями в почках альфа-разнообразие микроорганизмов в кишечнике и моче значительно ниже нормы. Это может быть связано с изменениями микрофлоры из-за приема антибиотиков, воспалений или нарушений метаболизма оксалатов.
- Различия в β-разнообразии. Микрофлора у пациентов с камнями в почках существенно отличается от микрофлоры здоровых людей. Например, в ней меньше бактерий, которые расщепляют щавелевую кислоту (оксалобактерий и бифидобактерий). При этом нередко преобладают потенциально вредные микробы.
- Влияние антибиотиков. Прием антибиотиков может нарушить микрофлору, расщепляющую оксалаты, и повысить риск образования камней.
Тип камней и особенности микробиома
Оксалатные камни в почках образуются из-за дисбаланса микрофлоры кишечника, участвующей в метаболизме оксалатов: определенные кишечные бактерии, такие как Oxalobacter formigenes, Lactobacillus и Bifidobacterium, эффективно расщепляют щавелевую кислоту, снижая ее всасывание в кишечнике и выведение с мочой.
Например, Oxalobacter formigenes ежедневно расщепляет около 51% поступающей с пищей щавелевой кислоты, превращая ее в метановую кислоту и углекислый газ. Недостаток этих бактерий (в том числе из-за длительного приема антибиотиков) может привести к повышенному всасыванию щавелевой кислоты и повышению ее уровня в моче, что может способствовать образованию камней из оксалата кальция.
- Потенциал пробиотиков. Эксперименты показали, что прием специальных добавок молочнокислых бактерий (например, L. acidophilus, S. thermophilus) значительно снижает концентрацию щавелевой кислоты в моче и препятствует образованию камней. При этом рацион с высоким содержанием животного белка или соли снижает количество полезных микроорганизмов (например, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus lactis), увеличивая при этом долю бактерий, устойчивых к желчи, что еще больше нарушает баланс метаболизма оксалатов. Образование инфицированных камней (например, камней из фосфата магния и аммония) напрямую связано с колонизацией и формированием биопленок уропатогенных бактерий.
- Уреазная активность патогенных бактерий. Бактерии, разрушающие уреазу, такие как Proteus, Klebsiella и Pseudomonas, могут расщеплять мочевину на аммиак и углекислый газ, секретируя уреазу, что приводит к ощелачиванию мочи (pH > 7,0) и способствует кристаллизации фосфата магния и аммония и карбонатапатита.
- Образование биопленок. Патогенные бактерии могут образовывать биопленки на поверхности эпителия мочевыводящих путей или камней, защищая себя от иммунитета хозяина и воздействия антибиотиков, а также создавая субстрат для агрегации кристаллов. Отложения оксалата кальция (например, бляшки Рэндалла) могут служить местом прикрепления микроорганизмов, а патогенные бактерии, такие как кишечная палочка, могут избирательно накапливаться вокруг кристаллов, повышая риск заражения.
- Бактериальный дисбаланс и риск инфекции. У пациентов с рецидивирующим пиелонефритом дисбаланс кишечной флоры (например, накопление токсинов, таких как липополисахариды) может усугублять воспаление мочевыводящих путей по принципу «кишечник — почки» и способствовать образованию камней.
Воспаление и иммунное микроокружение
Образованию камней в почках способствует хроническое воспаление: патогенные бактерии вызывают высвобождение провоспалительных факторов, таких как IL-6 и ФНО-α, посредством активации сигнального пути TLR4/NF-κB, что способствует адгезии и росту камней. Например, в проведенных изучениях повышенная инфильтрация нейтрофилами была связана с отложением оксалата кальция.
Пробиотики, такие как Lactobacillus, подавляют воспалительную реакцию, улучшая барьерную функцию слизистой оболочки и повышая экспрессию белков плотных контактов (например, ZO-1, окклюдина). В то же время метаболиты Lactobacillus (например, молочная кислота) подавляют сигнальный путь c-Myc, сокращая поступление нуклеотидов и препятствуя репликации патогенов. Кроме того, Bifidobacterium bifidum и другие бактерии поддерживают иммунный гомеостаз, регулируя баланс Th1/Th2 и повышая уровень противовоспалительных факторов, например, IL-10.
