Рак поджелудочной железы (РПЖ) — одна из самых тяжелых форм рака. Его сложно обнаружить на ранних стадиях, и болезнь часто быстро прогрессирует. За последние десятилетия особое внимание уделяется роли молекулярных сигналов в патогенезе этого заболевания, в том числе участию цитокинов в воспалительных процессах, способствующих трансформации нормальных клеток поджелудочной железы в злокачественные.
Одна из ключевых молекул в этом процессе — интерлейкин-6 (IL-6), представляющий собой многофункциональный цитокин, участвующий в регуляции иммунного ответа, воспаления, пролиферации клеток и ангиогенеза. Его роль в онкологии особенно хорошо изучена в контексте канцерогенеза, прогрессирования опухоли и сопротивляемости терапии. В рамках данной статьи освещаются источники IL-6 в микроокружении поджелудочной железы, механизмы действия IL-6, связь с прогрессированием РПЖ, клинические аспекты, потенциальные биомаркеры и стратегии терапии, направленные на модуляцию IL-6-сигналинга.
Что такое IL-6
Интерлейкин-6 — это гликопротеин, первоначально известный как фактор стимуляции В-клеток 2 (B-cell stimulating factor 2) из-за его способности индуцировать В-клетки к выработке иммуноглобулинов. При дальнейшем изучении этого фактора выяснилось, что его функции выходят за рамки иммунной регуляции и охватывают такие области, как воспаление, кроветворение и опухоли, что привело к его переименованию в интерлейкин-6.
У здоровых людей IL-6 вырабатывается рядом нормальных клеток, включая гемопоэтические клетки, моноциты, макрофаги, эпителиальные и мышечные клетки, и способствует развитию нервной системы, иммунному ответу и ангиогенезу. Интерлейкин-6 быстро и временно вырабатывается в ответ на инфекции и повреждение тканей, способствуя защите организма, запуская реакции острой фазы, стимулируя кроветворение и усиливая иммунные реакции. Хотя его продукция строго регулируется, постоянное нарушение синтеза IL-6 может привести к патологическим эффектам, таким как хроническое воспаление и аутоиммунные реакции.
Что такое рак поджелудочной железы
Рак поджелудочной железы считается наиболее злокачественной опухолью пищеварительной системы и одной из основных причин смертности от рака во всем мире. Это заболевание часто развивается бессимптомно, что приводит к его выявлению на поздних стадиях.
Опухолевое микроокружение (ОМО) существенно влияет на прогрессирование онкологического процесса, в частности воспалительные клетки выделяют цитокины, способствующие развитию опухоли. Длительное воздействие этих цитокинов может привести к хроническому панкреатиту, способствующему развитию и прогрессированию рака поджелудочной железы.
Участие интерлейкина-6 в развитии интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы
Интраэпителиальная неоплазия поджелудочной железы (панкреатическая интраэпителиальная неоплазия) — наиболее распространённое предраковое состояние поджелудочной железы, часто возникающее в результате мутации белка Kras. В случаях, когда этот белок не имеет мутации, он может способствовать восстановлению тканей при возникновении поражений поджелудочной железы, ускоряя восстановление нормальной морфологии клеток и функций этого органа.
С другой стороны, мутировавший белок Kras превращается в онкоген, функционирующий как молекулярный переключатель, передающий сигналы по двум путям. Один из них — сигнальный путь RAF/MEK/ERK в семействе MAPK, а другой — сигнальный путь PI3K/AKT. В конечном счёте фосфорилированный субстрат запускает развитие рака поджелудочной железы. Однако для развития рака поджелудочной железы недостаточно одного лишь гена Kras. Были проведены исследования, предполагающие, что в панкреатической интраэпителиальной неоплазии роль IL-6 заключается в синергетическом взаимодействии с белком Kras, способствующем развитию рака поджелудочной железы.
Передача сигнала IL-6 и прогрессирование рака поджелудочной железы
Скорость метаболизма раковых клеток выше, чем у нормальных, что приводит к частым случаям гипоксии. Чтобы обеспечить выживание, активация сигнального пути IL-6/STAT3 запускает синтез фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и способствует пролиферации опухолевых кровеносных сосудов, создавая благоприятные условия для удовлетворения повышенных потребностей опухолевых клеток в питательных веществах. Кроме того, при чрезмерной активации белка STAT3 через сигнальный путь IL-6 увеличивается экспрессия генов циклина D1 и Bcl-2.
Сигнальный путь IL-6 является ключевым фактором в развитии рака поджелудочной железы, при этом сигнальный путь IL-6/JAK/STAT играет особенно важную роль. Этот путь обеспечивает передачу сигнала посредством двух различных механизмов. Когда IL-6 связывается с мембранным рецептором IL-6 (mIL-6R) и активирует белок STAT, это называется классической передачей сигнала. Напротив, когда IL-6 связывается с растворимым рецептором IL-6 (sIL-6R), что приводит к расщеплению и высвобождению mIL-6R, и передает сигналы ниже по цепи, это называется трансдукцией сигнала (signal transduction). IL-6 может связываться с mIL-6R или sIL-6R, образуя димер и запуская активацию трансмембранного gp130, что приводит к связыванию участка box в gp130 с JAK2 и запуску активации белка STAT3.
Супрессор цитокиновой сигнализации 3 (SOCS3) играет ключевую роль в качестве негативного регулятора в сигнальном пути IL-6/JAK2/STAT3, эффективно сдерживая чрезмерную активацию сигнального белка STAT3 и поддерживая равновесие. SOCS3 не только напрямую снижает каталитическую активность JAK, но и усиливает убиквитинирование gp130 и JAK2 за счёт увеличения количества компонентов увеличивая количество компонентов комплекса E3 убиквитин-лигазы, тем самым препятствуя передаче сигнала от IL-6.
Более того, E3 А-лигаза NEDD4L взаимодействует с GP130, способствуя его убиквитинированию в опухолях и препятствуя активации сигнальной оси IL-6/GP130/STAT3, тем самым проявляя противораковые свойства. Различные представители семейства мембраносвязанных E3 убиквитин-лигаз, в том числе MARCH2, MARCH3, MARCH4 и MARCH9, нацелены на рецепторы клеточной поверхности для их деградации, что приводит к снижению чувствительности к IL-6, в первую очередь за счет снижения уровня экспрессии IL-6R на клеточной поверхности.
Исследования показали, что C1q/TNF-родственный белок 4 (CTRP4) – естественный регулятор сигнального пути рецептора IL-6. CTRP4 конкурирует с IL-6 за связывание с IL-6R, тем самым подавляя вызванную IL-6 активацию пути STAT3. Эти негативные регуляторные пути, контролирующие активность IL-6, играют ключевую роль в предотвращении чрезмерной реакции на инфекции и поддержании эндогенного уровня IL-6.
Механизм, посредством которого IL-6 усиливает уклонение от иммунного ответа, воздействуя на Th2-клетки
Раковые клетки часто избегают атак иммунной системы и вторгаются на территорию нормальных клеток, особенно в случае рака поджелудочной железы. Это уклонение от иммунного ответа объясняется нарушениями в различных путях регуляции иммунитета, включая дисбаланс соотношения Th1/Th2 Т-хелперных клеток. Как Th1-, так и Th2-клетки происходят из пре-CD4+ Т-клеток, и на дифференцировку в клетки каждого типа в значительной степени влияет цитокиновая среда.
Th1-клетки служат основной силой иммунного ответа, объединяя другие клетки (макрофаги, NK-клетки и Т-клетки) для борьбы с вторжением чужеродных клеток. С другой стороны, Th2-клетки образуются из CD4+ T-клеток под воздействием Th2-цитокинов (таких как IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13). В отличие от Th1-клеток, Th2-клетки могут подавлять эффективность иммунных клеток и защищать собственные клетки от разрушения. В нормальных условиях Th1- и Th2-клетки оказывают ингибирующее воздействие на пролиферацию друг друга. Поддержание баланса между ними имеет решающее значение для сохранения общего здоровья организма. Любое нарушение этого равновесия, приводящее к смещению в одну сторону (так называемому «смещению Th1/Th2»), может способствовать развитию заболеваний.
Было обнаружено, что CD4+ T-клетки в сыворотке крови пациентов с раком поджелудочной железы вырабатывают повышенное количество Th2-цитокина IL-5, что приводит к формированию фенотипа инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, благоприятствующего Th2-клеткам. Избыточное количество Th2-клеток может приводить к подавлению Th1-клеток, и это указывает на то, что дисбаланс уровней Th1/Th2-клеток потенциально может играть роль в возникновении и прогрессировании рака поджелудочной железы.
В проведенных изучениях отмечалось, что при исследовании цитокинового окружения Th2-клеток наблюдалось значительное повышение секреции IL-13 и IL-10, индуцированное IL-6. Результаты показывают, что IL-6 может стимулировать раковые клетки поджелудочной железы к выработке цитокинов Th2, что, в свою очередь, способствует образованию Th2-клеток и косвенно облегчает уклонение опухолевых клеток от иммунного ответа. Кроме того, есть данные, указывающие на то, что IL-6 может усиливать экспрессию гена IL-4, кодирующего Th2-цитокин, путём активации факторов транскрипции NFAT (ядерных факторов активированных Т-клеток), тем самым способствуя дифференцировке Т-клеток в Th2-клетки.
Влияние IL-6 на метаболическое перепрограммирование иммунных клеток
Для рака поджелудочной железы характерно изменение энергетического обмена. Чтобы удовлетворить потребности опухолевых клеток в росте, наблюдается увеличение гликолитического потока. Когда уровень глюкозы в крови низкий или запасы углеводов в клетках (например, гликогена) истощаются из-за злокачественных клеток, клетки печени преобразуют жирные кислоты в кетоны, чтобы получить дополнительную энергию и поддерживать нормальное функционирование клеток тканей. Эта защитная реакция известна как действие кетоновых тел.
По результатам проведенных изучений экспертами была высказана гипотеза, что метаболическое перепрограммирование, вызванное кетоновыми телами, может смягчить кахексию, связанную с раком поджелудочной железы. Однако у пациентов с этим заболеванием снижена способность к кетогенезу. Кроме того, предполагается, что секретируя IL-6, клетки рака поджелудочной железы изменяют метаболизм хозяина и впоследствии используют влияние гормонов для усиления своей защиты.
Влияние IL-6 на развитие кахексии при раке поджелудочной железы
Кахексия, связанная с онкологическим процессом, наблюдается более чем у 85% пациентов с раком поджелудочной железы, что в значительной степени обуславливает низкую выживаемость этих пациентов. Кахексия определяется как синдром истощения, характеризующийся прогрессирующим истощением скелетной мышечной массы. Она может сопровождаться тяжелой анорексией, значительной потерей веса, мышечной слабостью, снижением когнитивных функций и другими неблагоприятными проявлениями. Тем не менее, влияние кахексии выходит за рамки потери мышечной массы, затрагивая практически все ткани и органы организма.
Было обнаружено, что кахексия тесно связана с состоянием самого пациента и многочисленными цитокинами, вырабатываемыми опухолью. При этом интерлейкин-6 был идентифицирован как один из факторов, связанных с этим состоянием при раке поджелудочной железы. Статистические данные клинических исследований показывают, что прогрессирующая потеря веса, усталость и другие симптомы кахексии у пациентов с прогрессирующим раком поджелудочной железы часто положительно коррелируют с уровнем интерлейкина-6 в сыворотке крови.
В проведенных изучениях было проведено иммуногистохимическое окрашивание срезов тканей больных с раком поджелудочной железы и обнаружено, что IL-6 проявляет более высокую иммунореактивность в тканях пациентов с кахексией по сравнению с людьми без этого состояния.
Кахексия в первую очередь возникает из-за дисбаланса между катаболическими и анаболическими сигналами. Примечательно, что интерлейкин-6 участвует в обоих этих сигнальных путях. На ранних стадиях кахексии, до атрофии скелетных мышц, происходит истощение жировой ткани, поскольку белая жировая ткань (ВЖТ) превращается в бурую жировую ткань (БЖТ). В отличие от белой жировой ткани, бурая жировая ткань эффективно расщепляет триглицериды, хранящиеся в адипоцитах, на свободные жирные кислоты и глицерин, что со временем приводит к нарушению накопления энергии. Этот процесс преобразования белой жировой ткани считается основой кахексии и фактически запускается интерлейкином-6.
Помимо катаболизма, истощение скелетных мышц также связано с нарушениями анаболизма. Путь передачи сигнала IGF/Akt/mTOR имеет решающее значение для синтеза белков и липидов. Рибосомная S6K и эукариотический фактор инициации 4EBP-1, активируемые серин-треониновой протеинкиназой (mTOR), вносят значительный вклад в поддержание роста мышц, что делает их потенциально эффективными средствами защиты от кахексии. Тем не менее индуцированная IL-6 АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK) демонстрировала отрицательную корреляцию с mTOR, что негативно сказалось на сохранении мышечной массы.
При раке поджелудочной железы звездчатые клетки этого органа выделяют значительное количество IL-6, активирующего АМФ-активируемую протеинкиназу. AMPK подавляет активность mTOR, что в конечном итоге приводит к атрофии мышц. Кроме того, было высказано предположение, что путь IL-6/JAK/STAT3 потенциально способствует потере мышечной массы, в частности, посредством фосфорилирования STAT3 (сигнальный белок и активатор транскрипции).
Интерлейкин-6 и его клиническое значение
С помощью иммуноферментного анализа было установлено, что уровень интерлейкина-6 в плазме крови у пациентов с раком поджелудочной железы, не получавших лечения, был значительно выше, чем у здоровых людей, и его показатель положительно коррелировал со стадией опухоли. Эксперты отмечают, что это указывает на то, что IL-6 — ценный диагностический биомаркер рака поджелудочной железы.
В ходе исследования, направленного на поиск иммунобиомаркеров, была изучена плазма крови 73 пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, не получавших лечения. У больных с высокой экспрессией IL-6, как правило, наблюдалось более быстрое метастазирование и более короткая продолжительность жизни. Отмечалось, что это подчеркивает потенциал контроля уровней IL-6 в плазме крови для прогнозирования выживаемости пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы.
