Особенности лекарственной терапии пожилых людей

Фармакотерапия и её оптимизация у пожилых людей – важная область современной медицины. Из-за возрастных изменений, сопровождающихся различными заболеваниями, больные преклонного возраста часто принимают много лекарств, что не всегда оправдано. Кроме того, физиологические изменения, происходящие с возрастом, влияют на реакцию организма на лечение. 

Не всегда безопасно применять общие рекомендации, разработанные на основе крупных клинических исследований, поскольку в таких исследованиях часто мало стариков. Ещё одна сложность – значительная неоднородность этой возрастной группы.

Особенности лечения людей старше 60 лет

Оптимизация фармакотерапии для пожилых людей включает в себя:

•  определение показаний к применению препарата;
•  подбор наиболее подходящего препарата;
•  определение доз и схемы введения, соответствующих физиологическому состоянию пациента;
•  контроль эффективности и токсичности лечения;
•  информирование пациента о возможных побочных эффектах.

Неправильное назначение лекарств приводит к побочным эффектам лечения, которые всегда следует учитывать при появлении новых симптомов. Риск побочных эффектов терапии зависит от изменений фармакокинетики и фармакодинамики препаратов с возрастом.

Процесс старения и изменения воздействия лекарств на организм

В таблице 1 представлены наиболее значимые изменения фармакокинетики препаратов в зависимости от возраста.

Таблица 1. Возрастные изменения фармакокинетики препаратов

Как с возрастом меняется степень всасывания препаратов 

Большинство лекарств принимают внутрь, следовательно на всасывание препаратов влияют физиологические процессы, происходящие в желудочно-кишечном тракте. Например, повышение кислотности желудочного сока снижает всасывание лекарств, для оптимального всасывания которых требуется кислая среда. Кроме того, на всасывание лекарств  влияют их взаимодействие с пищей и другими препаратами, сопутствующие заболевания, влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта.

Всасывание большинства лекарств происходит путём пассивной диффузии и не изменяется с возрастом. Однако некоторые препараты, например, препараты кальция, после 60 лет усваиваются хуже из-за уменьшения числа поглощающих клеток и снижения активности механизмов транспорта.

А вот всасывание препаратов, вводимых через кожу, ингаляционно, подкожно или внутримышечно, снижается из-за разжижения микроциркуляторной сети, степени гидратации тканей и содержания жировой ткани.

Как с возрастом меняется распределение действующих веществ

Распределение лекарств в организме зависит от нескольких факторов: 

• Кровотока. С возрастом состояние сосудов ухудшается из-за развития атеросклеротических процессов. Это приводит к снижению кровоснабжения в некоторых тканях: жировой ткани и мышцах. Однако гематоэнцефалический барьер с возрастом становится более проницаемым, что позволяет лекарственным препаратам лучше проникать в центральную нервную систему.
• Способности связываться с белками. Изменения в концентрации белка влияют на способность лекарства связываться с белками и, следовательно, на его эффективность.
• Изменения состава тела. Уменьшение содержания воды и увеличение количества жировой ткани в организме влияет на объём распределения водо- и жирорастворимых препаратов. Это, в свою очередь, изменяет продолжительность и силу действия лекарственных средств.

Как с возрастом меняется скорость метаболизма в печени

Скорость метаболизма в печени зависит от нескольких факторов: 

• интенсивность кровотока в печени;
• активность ферментов;
• степень связывания с белками.

С возрастом происходит снижение интенсивности кровотока в печени от 20 до 50%, что приводит к уменьшению экстракции лекарств из крови. Кроме того, снижение концентрации альбумина увеличивает свободную фракцию лекарств, что способствует их поступлению в кровь.

Процесс метаболизма лекарственных препаратов в печени происходит в две фазы: 

• фаза I (окисление);
• фаза II (конъюгация).

С возрастом наблюдается снижение активности ферментов первой фазы метаболизма и уменьшение клиренса препаратов, метаболизирующихся таким образом. Однако у здоровых людей активность ферментов второй фазы метаболизма сохраняется.

У ослабленных людей, особенно у тех, у кого наблюдается усиление субклинического воспаления, происходят снижение транспорта и метаболизма лекарств.

Как с возрастом меняется работа почек

Почечная элиминация — это ещё один этап фармакокинетики, значительно меняющийся с возрастом. 

У стариков снижается скорость клубочковой фильтрации, клиренс креатинина и функция почечных канальцев, уменьшается кровоток.

Из-за низкой мышечной массы повышается концентрация креатинина у пожилых людей. Поэтому у всех пациентов клубочковую фильтрацию следует оценивать с использованием формул MDRD или формулы Кокрофта и Голта.

Формула Кокрофта и Голта выглядит так:

(140 — возраст [лет] × масса тела [кг]/креатинин [мг/100 мл] × 72; для женщин × 0,85).

Корректировка доз препарата в зависимости от функции почек в сводке характеристик препарата (SmPC) основана на оценке СКФ на основе этой формулы.

Как с возрастом меняется реакция на лекарства

С возрастом чувствительность к препаратам увеличивается не только из-за изменения фармакокинетики, но и из-за изменения количества и чувствительности рецепторов, пострецепторных изменений и нарушения механизмов гомеостаза.

Из-за потери гомеостатических резервов, лекарства нарушают постуральную стабильность, повышая риск падений. Они ухудшают терморегуляцию, отрицательно влияют на когнитивные функции, функцию кишечника и мочевого пузыря, увеличивают риск недостаточности питания.

Таблица 2. Препараты, оказывающие существенное влияние на нарушения гомеостаза у пожилых людей

К опасностям терапии пожилых людей относятся изменения фармакодинамических свойств препаратов. 

Среди них:

• Ортостатическая гипотензия при приёме антигипертензивных препаратов;
• Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, при применении диуретиков;
• Усиление действия и токсичности средств, угнетающих центральную нервную систему, особенно нейролептиков, снотворных средств, антидепрессантов и анксиолитиков (производных бензодиазепина);
• Риск кровотечения из-за усиления воздействия препаратов, ингибирующих (подавляющих) свёртывание крови;
• Значительная гипогликемия при приёме обычных доз противодиабетических препаратов;
• Снижение чувствительности бета-адренорецепторов к бета-адреномиметикам (сальбутамолу, изопреналину, орципреналину) и к бета-блокаторам (пропранололу, соталолу, атенололу);
• Повышенная чувствительность мускариновых рецепторов к холиномиметическим препаратам и снижение чувствительности к атропину и другим антихолинергическим препаратам, повышенный риск токсичности этих препаратов, особенно на систему кровообращения;
• Нарушения сердечного ритма, нарушения со стороны ЖКТ и ЦНС при применении сердечных гликозидов.

Трудности при лечении у старых людей

Правильно подобранная фармакотерапия положительно влияет на течение заболеваний и способствует улучшению качества жизни. Однако в этой возрастной группе возникают многочисленные проблемы, связанные с фармакологическим лечением.

К отклонениям от фармакологического лечения относятся:

1. Полипрагмазия. Чрезмерное употребление лекарств, использование большего количества препаратов, чем это необходимо. Полипрагмазией считается приём 5 и более препаратов. Малая полипрагмазия подразумевает приём 5-9 препаратов, а большая — 10 и более.
2. Неадекватное лечение. Это ситуации, когда лечение не соответствует клинической картине или не даёт ожидаемого эффекта.
3. Каскад назначений. Это ситуация, когда пациенту назначают сразу несколько препаратов, каждый взаимодействует с другими, что приводит к нежелательным эффектам.
4. Ятрогенные синдромы. Это нежелательные эффекты, вызванные лекарствами, опасные для здоровья.
5. Несоблюдение пациентами режима лечения. Это ситуация, когда пациент не следует рекомендациям врача по приёму лекарств, что приводит к ухудшению состояния здоровья.

Чем опасна полипрагмазия

По статистике, среди пожилых амбулаторных пациентов в США 36% респондентов используют 5 или более рецептурных лекарств. В исследовании Polsenior, проведённом в европейских странах, были опрошены более 5,5 тысяч пожилых людей, и было показано, что полипрагмазия встречается у 55% респондентов старше 65 лет.

К причинам полипрагмазии относят хронические заболевания: 

• депрессию;
• сахарный диабет;
• артериальную гипертензию;
• болевые синдромы;
• стенокардию; 
• анемию; 
• бронхиальную астму;
• дивертикулез кишечника;
• остеоартроз. 

Также большую роль играет несогласованность медицинской помощи при многопрофильном лечении и самолечение пациентов.

Последствия полипрагмазии серьёзные. Они включают увеличение общего расхода лекарств, повышение риска нежелательных лекарственных реакций, лекарственного взаимодействия, ятрогенных синдромов и ошибочного назначения лекарств. Кроме того, это приводит:

• к увеличению риска заболеваемости и смертности;
• ухудшению комплаентности (согласованности с рекомендациями врача);
• снижению социальной активности больных;
• повышению риска гериатрических синдромов;
• повышению риска госпитализации.

По статистике, побочные эффекты составляют 10–20% всех госпитализаций людей старше 65 лет. Вероятность возникновения побочных эффектов составляет:

• при применении 5 препаратов — 4%;
• при применении 6–10 препаратов — 10%;
• при применении 11–15 препаратов — 28%;
• при применении более 15 различных препаратов в день — 54%.

Неправильное лечение

Ненадлежащее использование лекарств означает назначение препаратов, применение которых несёт больший риск, чем потенциальную пользу. Это включает лечение, не соответствующее современным медицинским стандартам фармакотерапии. 

Исследования показали, что более 20% пожилых людей использовали хотя бы одно неподходящее лекарство в амбулаторных условиях. Особенно много нарушений наблюдается при терапии опиоидными анальгетиками, несоответствии стандартам относительно дозировки, продолжительности лечения, повторной терапии или проблемах с лекарственным взаимодействием.

Неправильное использование лекарств означает отказ от лечения, рекомендованного для конкретного заболевания или синдрома. Это подразумевает недостаточное применение бисфосфонатов, антикоагулянтов, антитромбоцитарной терапии, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и бета-блокаторов.

Европейские критерии START указывают на риск, связанный с неправильным использованием этих лекарств при сердечно-сосудистых, респираторных заболеваниях и гормональных нарушениях.

Стоит обратить внимание на дискриминацию по возрасту, когда старикам назначаются устаревшие методы лечения, неэффективные или имеющие побочные эффекты.

Чем опасен каскад назначений

Каскад назначений — это ситуация, когда побочные эффекты от приёма лекарств ошибочно рассматриваются как новая медицинская проблема, требующая фармакотерапии. В результате этого увеличивается количество используемых лекарств, что приводит к усилению побочных эффектов и риску лекарственного взаимодействия.

Примеры распространённых каскадов лекарств:

• Ухудшение контроля артериального давления при применении нестероидных противовоспалительных препаратов и необходимость усиления антигипертензивного лечения;
• Лечение диуретиками, вызывающими гиперурикемию, с последующим применением колхицина и аллопуринола в качестве противоподагрических средств;
• Лекарственный паркинсонизм после приёма нейролептиков, флунаризина, циннаризина, метоклопрамида с последующим лечением леводопой;
• Сухой кашель после приёма ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, приводящего к необоснованной антибактериальной терапии;
• Отёки после лечения дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов и диуретиками;
• Запоры после лечения блокаторами кальциевых каналов слабительными средствами, что приводит к нарушениям водно-электролитного баланса с гипокалиемией и склонностью к аритмиям.

Ятрогенные осложнения — это вредные последствия диагностических или лечебных процедур (например, хирургических или медикаментозных), возникающие независимо от причины их применения. Они вызваны различными факторами: возраст, частота применения лекарств, изменение их действия в организме и необходимость медицинских вмешательств.

С возрастом риск ятрогенных осложнений увеличивается. Подсчитано, что каждые 10 лет после 60 лет этот риск возрастает на 27%. Это связано с тем, что с возрастом увеличивается частота патологических изменений и возрастных заболеваний, количество применяемых лекарств. Кроме того, изменяются фармакокинетика и фармакодинамика лекарств, что делает организм более подверженным к негативным последствиям медицинских вмешательств.

Ятрогенные синдромы у пожилых больных

Ятрогенные лекарственные осложнения возникают из-за нежелательных взаимодействий между препаратами. Например, одновременное применение двух и более лекарств приводит к ослаблению или усилению их эффекта, появлению токсических симптомов или качественно отличающемуся от ожидаемого фармакологическому эффекту. Риск взаимодействия особенно высок у пациентов с истощением и почечной недостаточностью.

Ятрогенные осложнения приводят к дополнительным обращениям к врачу, увеличению количества назначений, повышению риска госпитализации, удлинению сроков пребывания в стационаре, увеличению заболеваемости, инвалидности и смертности, к увеличению затрат на лечение.

Таблица 3. Клинически важные лекарственные взаимодействия

Таблица 4. Примеры взаимодействия препаратов и заболеваний (по критериям AGS Beers 2019)

Несоблюдение режима лечения

Невыполнение рекомендаций по лечению вызвано различными факторами, связанными как с больными, так и с системой здравоохранения. Например, пациент не следует предписаниям врача, прекращает лечение или принимает назначеное в другой дозировке.

По статистике, среди пациентов старшего возраста не соблюдают режим лечения от 40 до 86 процентов. Однако есть сообщения и о том, что они иногда лучше следуют рекомендациям, чем молодые.

Причины нарушений бывают разные. Например:

• побочные эффекты;
• сложные терапевтические схемы;
• недостаток информации о методах лечения;
• когнитивные нарушения;
• депрессия;
• изменения в образе жизни и питании;
• социальные и финансовые трудности.

Критерии лечения людей преклонного возраста

Во время политерапии у пожилых пациентов необходим тщательный мониторинг лечения. Первый шаг в оценке терапии — сравнение списка медицинских проблем пациента со списком принимаемых им лекарств.

Этот простой подход помогает выявить две трети проблем с лечением. Например:

• лекарство неэффективно;
• риски перевешивают пользу;
• дублирование;
• отсутствие четких показаний.

Во многих странах решения о назначениях основываются на европейских критериях STOP/START или критериях Бирса (американские).

Критерии STOP и START представляют собой списки лекарств, неподходящие для лечения больных старше 65 лет, и список лекарств, использование которых следует рассмотреть в случае отсутствия противопоказаний при наличии заболеваний различных систем организма.

Критерии Бирса включают списки лекарств: 

• неподходящих из-за лекарственного взаимодействия или конфликта;
• которых следует избегать;
• требующих корректировки дозировки из-за нарушения функции почек;
• с сильными антихолинергическими эффектами.

В ходе лечения следует регулярно проверять соблюдение рекомендаций, модифицировать способ приёма препаратов, отслеживать изменения состояния больного (показателей физической и умственной работоспособности), контролировать функции печени, сердца, почек и других органов (табл. 5).

Таблица 5. Некоторые лекарства и группы препаратов, за концентрацией или биохимическими параметрами которых необходимо регулярно следить при длительном лечении

ИАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, БРА — блокатор рецепторов ангиотензина.

Для повышения безопасности фармакотерапии у пожилых людей полезен мониторинг концентрации препарата. Особенно важно отслеживать концентрацию препаратов, обладающих следующими характеристиками:

• хорошая связь между концентрацией и клиническим эффектом;
• узкий диапазон терапевтических концентраций;
• клинический эффект, трудно измеряемый (например, противоэпилептические и антиаритмические препараты);
• концентрация при передозировке имеет прогностическое значение;
• ожидаемый эффект от лечения не наблюдается;
• выведение в неизменённом виде почками, особенно у пациентов с ухудшением функции почек.

При интерпретации результата (табл. 6) необходимо учитывать информацию:

• о возрасте пациента;
• поле;
• пристрастиях (курении);
• времени приёма последней дозы;
• продолжительности лечения данной дозой;
• других используемых препаратах;
• клиническом состоянии (функции почек, печени и кровообращения).

Также важно знать о причинах, по которым было принято решение о мониторинге (отсутствие эффекта, рутинный мониторинг или ожидаемая токсичность).

Таблица 6. Интерпретация результатов концентрации действующего вещества

Принципы лечения пожилых людей

Лечение пожилых людей направлено не только на восстановление и поддержание здоровья, продление жизни, но и на улучшение качества жизни. Оно должно устранять боль и страдания, сохранять функциональную работоспособность, отсрочивать возникновение и усугубление инвалидности, предупреждать вторичные осложнения.

Поскольку для пожилых пациентов очень важно как можно дольше сохранять физическую форму и независимость от окружающей среды, каждая терапевтическая процедура должна проводиться гораздо медленнее и осторожнее. Слишком агрессивное лечение не позволяет организму пожилого пациента адаптироваться к измененным условиям гомеостаза.

Оптимальная фармакотерапия должна быть направлена на лечение диагностированного заболевания, устранение или уменьшение симптомов. Важно ограничивать побочные эффекты терапии, ухудшающие качество жизни и влияющие на функциональное состояние.

Общие принципы фармакотерапии включают:

• использование только необходимых средств, доказавших свою эффективность;
• предпочтение действующих веществ длительного действия, положительно влияющих на течение различных заболеваний;
• отказ от препаратов с узким терапевтическим диапазоном и от нарушений в лечении;
• начало лечения с более низких доз с последующим их постепенным увеличением;
• мониторинг функций органов до и в процессе терапии;
• контроль физической, психической работоспособности и социального статуса до начала лечения и в процессе терапии.

Источники

• Американское гериатрическое общество. Обновленные критерии AGS Beers для потенциально ненадлежащего использования лекарств пожилыми людьми, 2019;
• О’Махони Д., О’Салливан Д., Бирн С. и др.: Критерии STOPP/START для потенциально нецелесообразного назначения лекарств пожилым людям, 2015;
• Воронь Я., Григлевска Б.: Полипрагмазия – как ограничить количество лекарств, 2016.