You are currently viewing Микробиом кожи и кишечника: различие микробных сообществ и факторы риска развития дисбактериоза
Микробиом кожи и кишечника. Собственник фото unclinic.ru

Оксана Жосан, гинеколог-онколог. Редактор А. Герасимова

Врач гинеколог-онколог. Руководитель сети Университетских клиник. Эксперт по патологиям вульвы и шейки матки, ведущий консультирующий врач в Центре патологии шейки матки в Санкт-Петербурге. Стаж 20+ лет. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема 3000 руб.
  • Reading time:6 минут чтения

Человеческий микробиом представляет собой обширную экосистему микроорганизмов, участвующих в важнейших физиологических процессах. Основная часть этого сообщества находится на коже и в кишечнике, и на его состав влияет множество факторов. Нарушение баланса в микробиоме (дисбактериоз), связано с различными заболеваниями, включая атопический дерматит. 

Атопический дерматит, характеризующийся высыпаниями на коже, часто возникает из-за изменений в микробиоме, особенно при увеличении количества золотистого стафилококка и снижении микробного разнообразия. Микробиом кишечника также подвержен влиянию множества факторов и развивается с течением времени.

Что такое микробиом человека

Микробиом человека представляет собой совокупность генетического материала, включая все геномы, составляющие сообщество микроорганизмов, обитающих как внутри, так и снаружи организма. Большинство этих микроорганизмов можно найти в желудочно-кишечном тракте, за которым следует кожа.

Применение методов секвенирования значительно расширило представление о составе микробиома. Эти исследования могут быть направлены как на определённые гены, так и на геном в целом. В случае с бактериями, секвенирование 16S рибосомной РНК (16S рРНК) позволяет изучить консервативную и в то же время вариабельную область бактериальных геномов. Это дает возможность более точно идентифицировать микробы по сравнению с традиционными методами культивирования. Для идентификации грибов на уровне видов применяется секвенирование рибосомального внутреннего транскрибируемого спейсера (ITS).

Секвенирование всего генома (shotgun) — это метод, который позволяет анализировать весь геномный материал в образце. Он оказался особенно полезным для более точной классификации кожных микробов. В отличие от метода секвенирования 16S рРНК, который уже зарекомендовал себя, этот подход имеет дополнительные преимущества: он помогает идентифицировать вирусные гены, классифицировать виды бактерий на уровне штаммов и оценивать их относительную распространенность в образце.

Анализ кожи с использованием этих методов показывает, что в ее составе преобладают бактерии, за которыми следуют вирусы и грибки (~4%). Однако состав кожи может различаться в зависимости от конкретного участка. На коже было обнаружено 19 различных типов бактерий, среди которых преобладают четыре основных:

  1. Actinobacteria,
  2. Firmicutes,
  3. Proteobacteria,
  4. Bacteroidetes.

Наиболее распространёнными родами бактерий считаются Corynebacterium, Propionibacteria и Staphylococci. Среди вирусов чаще всего встречаются бактериофаги — вирусы, атакующие бактерии, а преобладающим родом грибов считается Malassezia.

Виды бактерий, обитающие на коже человека в зависимости от возраста и способа родов

Основные виды бактерий, обитающие на коже человека, постоянно изменяются в зависимости от различных внешних и внутренних факторов.

В младенческом возрасте микробиом в первую очередь определяется способом рождения. Если роды происходят естественным путем через влагалище, то оно заселяется типичными бактериями, такими как Lactobacillus, Prevotella и Sneathia. Если используется кесарево сечение, то кожа малыша подвергается колонизации другими бактериями, включая Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium.

Вне зависимости от способа родов, первоначальная колонизация носит временный характер. Уже к шести неделям жизни происходит дифференциация бактерий по различным участкам тела.

В препубертатном возрасте в микробиоме происходят изменения: количество Firmicutes (включая Streptococcaceae), Bacteroidetes и Proteobacteria увеличивается. В период полового созревания гормональные колебания приводят к увеличению выработки кожного сала, что способствует размножению Propionibacterium, Corynebacterium и Malassezia.

Анализы в Университетской клинике
Анализы в Университетской клинике

Помимо этих возрастных изменений, на микробиом кожи влияют многочисленные дополнительные факторы окружающей среды, включая:

  • уровень рН;
  • пол;
  • этническую принадлежность;
  • географическое положение;
  • воздействие ультрафиолета (UV).

Здоровая кожа характеризуется более низким уровнем рН, обычно составляющим от 4 до 6. Этот показатель способствует росту некоторых бактерий, включая коагулазонегативные стафилококки и коринебактерии, и подавляет развитие патогенных штаммов, таких как золотистый стафилококк и пиогенный стрептококк.

Считается, что гендерные различия оказывают влияние на микробиом кожи из-за врожденных особенностей выработки гормонов, кожного сала и пота, а также из-за различий в рН на поверхности кожи.

Многие исследования также выявили различия в микробиоме кожи людей, зависящие от этнического и географического происхождения. Эти различия обусловлены особенностями питания и образа жизни исследуемых групп населения.

Ультрафиолетовое излучение оказывает иммуномодулирующее действие на кожу и способно снижать уровень Staphylococcus aureus.

Несмотря на воздействие множества факторов, микробиом кожи человека с течением времени остается относительно стабильным.

Различие микробных сообществ. в зависимости от их расположения на теле

Микробные сообщества на коже также различаются в зависимости от их расположения на теле. Эти области можно разделить на влажные, сухие и сальные. К влажным участкам относятся подмышечные впадины, ноздри, локтевые и подколенные ямки, межпальцевые промежутки, паховые складки, подошвенные пятки и пупок (кожные складки). В этих зонах обычно наблюдается высокая концентрация коринебактерий и стафилококков — микроорганизмов, процветающих в условиях повышенной температуры и влажности.

К сухим участкам кожи можно отнести предплечья, ладони и ягодицы. Эти области обычно характеризуются более разнообразным заселением, особенно β-протеобактериями и флавобактериями из семейства Flavobacteriales. Области, где находятся сальные железы, такие как глабелла, алярная складка, за ухом, затылок, верхняя часть груди и спина, отличаются наименьшим разнообразием. Это объясняется бескислородной средой, богатой липидами. В сальных железах преобладают Propionibacterium, хотя также могут быть обнаружены стафилококки.

Как и бактерии, вирусы обычно менее разнообразны в сальных железах. На большинстве поверхностей кожи преобладающий грибок — Malassezia, однако на некоторых участках стопы наблюдается повышенное разнообразие грибков.

Комменсальные бактерии

В здоровом состоянии микробиом кожи поддерживает стабильный баланс, состоящий в основном из полезных микроорганизмов, которые не причиняют вреда, и транзиторных бактерий. Этот баланс достигается благодаря уникальным защитным механизмам самой кожи и участию разнообразных бактерий.

Клетки кожи — кератиноциты — вырабатывают множество антимикробных пептидов (AMP), таких как кателицидин и β-дефензин. Эти пептиды защищают кожный барьер различными способами: они непосредственно воздействуют на микробы и вызывают реакцию организма, способствуя сохранению здоровья кожи.

Подобно врожденной защите организма, комменсальные бактерии (наиболее широко изученный Staphylococcus epidermidis) также вносят свой вклад в этот баланс с помощью множества механизмов. Непосредственно S. epidermidis может продуцировать пептиды, подавляющие рост патогенных организмов, включая S. aureus, не разрушая других комменсалов. Косвенно он способен вызывать иммунный ответ, направленный против патогенов, посредством активации toll-подобных рецепторов. Также было показано, что S. epidermidis ингибирует образование биопленок S. aureus.

Регуляторные Т-клетки (Treg), подмножество CD4+ Т-клеток, играют важную роль в иммунной регуляции и поддержании гомеостаза посредством повышения толерантности к собственным антигенам. В младенчестве присутствует большее количество регуляторных Т-клеток, и воздействие комменсальных бактерий на кожу в раннем возрасте играет важную роль в формировании этой толерантности.

В частности, при первом появлении Staphylococcus epidermidis его присутствие обнаруживают антигенпрезентирующие клетки. Они представляют этот антиген Т-клеткам, которые экспрессируют соответствующий рецептор. В результате увеличивается количество регуляторных Т-клеток, отвечающих за толерантность организма.

В результате, когда S. epidermidis снова обнаруживается, он не вызывает воспаления (иммунной толерантности), а стимулирует выработку цитокина интерлейкина 1a (IL1a). Этот цитокин, в свою очередь, служит защитой для организма, что считается примером перекрестных иммунно-комменсальных взаимодействий.

Для возникновения этой комменсальной толерантности необходимо раннее воздействие. Поскольку регуляторные Т-клетки играют ключевую роль в выработке толерантности к самим себе, дисфункция или снижение количества регуляторных Т-клеток (Treg) наблюдаются при аутоиммунных состояниях.

Факторы риска развития дисбактериоза кожи

Дисбактериоз представляет собой состояние, при котором нарушается баланс микрофлоры и гомеостаз. Он может проявляться при различных заболеваниях, включая атопический дерматит. Пациенты с этим расстройством подвергаются повышенному риску развития дисбактериоза из-за нарушения функции кожного барьера, поскольку обострения вызывают зуд, а расчесывание может привести к его физическим повреждениям.

К внутренним факторам можно отнести наблюдающийся у таких пациентов повышенный уровень рН кожи. Это приводит к нарушению синтеза защитных липидов, что создаёт благоприятную среду для роста патогенных микроорганизмов, таких как Staphylococcus и Candida.

Мутации, приводящие к потере функции филаггрина, белка, играющего важную роль в барьерной функции кожи, включая регулирование рН и поддержание гидратации, считаются основными факторами риска развития атопического дерматита и наблюдаются почти у половины пациентов.

Характеристика дисбактериоза кожи при атопическом дерматите включает:

  • нарушение барьерной функции;
  • дефектный липидный матрикс;
  • сниженная экспрессия белков плотного соединения;
  • повышенная выработка протеаз;
  • зуд (расчесывание);
  • мутация филаггрина;
  • повышенная потеря воды;
  • снижение гидратации;
  • повышение pH.

Характеристика микробиома при атопическом дерматите:

  • снижение разнообразия;
  • увеличение количества золотистого стафилококка;
  • нарушение иммунной регуляции;
  • усиление воспаления;
  • аллергическая сенсибилизация;
  • снижение содержания антимикробных пептидов;
  • нарушение врожденного и адаптивного иммунного ответа.

Также у людей с атопическим дерматитом вырабатывается меньше антимикробных пептидов, включая кателицидин и β-дефензины, что предрасполагает больных к повышенной колонизации S. aureus. Антибиотики, обычно используемые в рамках лечения атопического дерматита, могут дополнительно способствовать развитию дисбактериоза за счет неселективного уничтожения как полезных, так и патогенных бактерий.

В совокупности эти факторы способствуют развитию дисбактериоза, нарушая естественную защиту кожи и позволяя аллергенам и микробам проникать в кожный покров, что в конечном итоге приводит к воспалению.

Бактериальный состав

В здоровом состоянии коагулазонегативные виды стафилококков (CoNS), такие как S. epidermidis, Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus caprae, ограничивают колонизацию и патогенность S. aureus.

Помимо CoNS, были выявлены дополнительные микробы, полезные для поддержания гомеостаза. Propionibacterium и Corynebacterium также могут ограничивать рост S. aureus за счет своей способности выделять порфирины. Streptococcus pneumoniae способен уничтожать золотистый стафилококк, выделяя перекись водорода. Roseomonas mucosa, грамотрицательная бактерия, также, как было показано, ограничивает рост S. aureus и влияет на активацию врожденного иммунитета.

Переход к дисбактериозу характеризуется низким бактериальным разнообразием в целом, хотя и более высоким содержанием видов стафилококков (S. aureus и S. epidermidis) и большим разнообразием грибов, не относящихся к Malassezia.

Известно, что S. aureus колонизирует кожу у 30–80% пациентов с атопическим дерматитом, в отличие от примерно 20% тех, кто не был затронут, и способствует возникновению вспышек (обострений) этого заболевания. Больные с атопическим дерматитом особенно подвержены риску этой колонизации и последующего дисбактериоза из-за снижения уровня антимикробных пептидов, что считается следствием подавления повышенного уровня цитокинов Th2 и снижения количества коагулазонегативных видов стафилококков.

Значение золотистого стафилококка

Вирулентность золотистого стафилококка начинается с его способности прикрепляться к коже и проникать в нее, особенно при атопическом дерматите. Это достигается благодаря экспрессии ряда белков.

В зависимости от выполняемой функции, токсины, вырабатываемые золотистым стафилококком, можно разделить на три основные группы:

  • Токсины, повреждающие клеточную мембрану, такие как α- и δ-токсины;
  • Токсины, нарушающие функции рецепторов, включая суперантиген энтеротоксин;
  • Секретируемые ферменты, такие как протеазы, которые изменяют пути хозяина.

Люди с атопическим дерматитом часто сталкиваются с уменьшенной или нарушенной экспрессией филаггрина, что делает их более уязвимыми к токсинам золотистого стафилококка. Снижение экспрессии филаггрина приводит к уменьшению выработки сфингомиелиназы — фермента, расщепляющего сфингомиелин на церамиды. Было установлено, что этот фермент защищает кератиноциты, в частности, от α-токсина, предотвращая их гибель.

Также было установлено, что δ-токсин вызывает дегрануляцию тучных клеток, способствует выработке IL-4 и приводит к воспалению кожи, как это происходит при атопическом дерматите.

Атопическому дерматиту могут способствовать и другие белки, продуцируемые S. aureus, такие как:

  • Фактор слипания В и фибронектин-связывающие белки, которые обеспечивают адгезию к коже;
  • Провоспалительные белки, включая белок A, липопротеины и фенол-растворимые элементы;
  • Белки, инактивирующие AMP (антимикробные пептиды), такие как стафопаин и ауреолизин.

Способность образовывать биопленки также помогает S. aureus защищаться от иммунного ответа организма и антибактериального лечения.

В пораженной коже пациентов с атопическим дерматитом концентрация S. aureus значительно возрастает, что напрямую связано с тяжестью заболевания. Во время обострений и даже до них наблюдается увеличение количества S. aureus и общее снижение разнообразия микробов. Когда вспышка проходит, уровень S. aureus снижается, а разнообразие микроорганизмов возвращается к норме.

Также было отмечено, что пациенты с атопическим дерматитом, страдающие от тяжелых обострений, колонизируются не только S. aureus, но и другими штаммами, способными вызывать сильную воспалительную реакцию. В то же время, у пациентов с менее тяжелыми формами атопического дерматита преобладает S. epidermidis.

После лечения обострений микробиом кожи изменяется: количество видов Staphylococcus уменьшается, а число видов Streptococcus, Corynebacterium и Propionibacterium, которые могут быть связаны с атопическим дерматитом, увеличивается.

Другие факторы

Хотя Staphylococcus aureus считается наиболее распространенным и изученным микроорганизмом, вызывающим дисбактериоз при атопическом дерматите, существуют и другие микроорганизмы, которые также играют определенную роль в этом процессе. К ним относятся Propionibacterium, Streptococcus, Acinetobacter и Malassezia.

Было замечено, что в коже пациентов с атопическим дерматитом, которая склонна к поражению, содержится больше представителей Streptococcus и Gemella, но меньше Dermacoccus — рода бактерий, способных вырабатывать противовоспалительные и антимикробные метаболиты.

Несмотря на то, что Malassezia считается частью нормальной микрофлоры кожи, до 80% пациентов с атопическим дерматитом проявляют к ней чувствительность. Они вырабатывают иммуноглобулин Е (IgE) против Malassezia, что приводит к воспалению.

Было выявлено, что специфический грибковый белок из Malassezia globosa (MGL 1304 из Malassezia globosa) присутствует в поте человека и вызывает высвобождение гистамина из базофилов. Повышенный уровень IgE против этого белка наблюдается у пациентов с атопическим дерматитом во время обострений и коррелирует с тяжестью заболевания.

В зависимости от степени тяжести заболевания также наблюдаются изменения в количестве преобладающих видов Malassezia, особенно Malassezia restricta и M. globosa. Несмотря на более низкое разнообразие бактерий, у пациентов с атопическим дерматитом отмечается более широкий спектр грибов, в частности, не относящихся к Malassezia. В их числе можно обнаружить такие виды, как Candida и Cryptococcus.

Дисбактериоз кишечника

Микробиом кишечника представляет собой сообщество триллионов микроорганизмов, которое, как считается, выполняет важные физиологические функции. Среди них — обмен питательных веществ и белков, синтез витаминов, метаболизм лекарственных препаратов и защита эпителиального барьера кишечника. На ранних стадиях развития он также играет ключевую роль в формировании иммунной системы.

Раньше считалось, что матка стерильна, но сейчас известно, что колонизация кишечника начинается еще в утробе матери. Материнские бактерии обнаруживаются в пуповинной крови, околоплодных водах, меконии и плаценте. Как и на коже, микробиом кишечника с течением времени меняется.

В кишечнике новорожденных на короткое время преобладают энтеробактерии и стафилококки, а затем во время грудного вскармливания среда меняется, теперь в ней царствуют бифидобактерии. Как только в рацион вводится твердая пища, в микробиоме кишечника начинают преобладать бактерии Bacteroidetes и Firmicutes.

Формирование микробиома кишечника

Факторы, влияющие на первоначальное формирование и состав микробиома кишечника в младенчестве, включают:

  • время рождения,
  • способ родоразрешения,
  • способ кормления,
  • применение антибиотиков.

У недоношенных детей уровень бифидобактерий снижен, и они подвержены риску дальнейших изменений кишечной флоры из-за последующего парентерального питания и применения антибиотиков.

Вагинальные роды связаны с увеличением количества видов Bifidobacterium и Bacteroides, в то время как роды путем кесарева сечения связаны с увеличением количества стрептококков, стафилококков и Clostridium difficile. Такое влияние метода родоразрешения на микробиом кишечника может сохраняться и во взрослом возрасте.

Младенцы, рожденные с помощью кесарева сечения, подвергаются повышенному риску развития атопического дерматита по сравнению с теми, кто родился через естественные роды. У младенцев, находящихся исключительно на грудном вскармливании, наблюдается увеличение количества Actinobacteria (включая род Bifidobacteria), в то время как у младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, отмечается более высокий уровень протеобактерий (включая род Escherichia).