You are currently viewing Гормональная заместительная терапия — точка зрения гинеколога

Оксана Жосан, гинеколог-онколог. Редактор А. Герасимова

Врач гинеколог-онколог. Руководитель сети Университетских клиник. Эксперт по патологиям вульвы и шейки матки, ведущий консультирующий врач в Центре патологии шейки матки в Санкт-Петербурге. Стаж 20+ лет. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема 3000 руб.
  • Reading time:12 минут чтения

Функция женской репродуктивной системы зависит от всех желез внутренней секреции, а также влияет на все эти железы, органы, ткани и метаболические пути через гормоны яичников и плаценты. Постепенное угасание гормональной функции яичников во время менопаузы нарушает эти отношения, внося прямой или косвенный вклад в развитие проблем со здоровьем, многими тканей и органов.

Следовательно, при планировании заместительной гормональной терапии (ЗГТ) следует учитывать как эти взаимосвязи, так и различные непосредственные и отдаленные последствия применения эстрогенов (Е) и прогестинов для здоровых или больных органов и систем. В каждом случае преимущества и риски ЗГТ следует рассматривать индивидуально.

В статье рассматриваются симптомы и признаки, требующие гормонального лечения, до и после менопаузы, противопоказания к ЗГТ, риски и преимущества ЗГТ для репродуктивных органов и других систем, риски и преимущества перорального и трансдермального способов введения и выбор наиболее подходящего прогестина. Также представлены схемы альтернативных методов лечения.

Содержание статьи

Пременопаузальный период

Снижение гормональной функции яичников у женщин начинается с недостаточности желтого тела, которое выделяет прогестерон (P) и эстрадиол (E2). Недостаточная концентрация и последующее отсутствие P во второй половине менструального цикла является причиной неполной или несекреторной трансформации эндометрия, бесплодия, нарушения менструального цикла, предменструального и менструального кровотечения в результате нарушений роста и отслоения эндометрия. 

Подходящая доза гестагенов, вводимая в течение 10-14 дней во второй половине менструального цикла (обычно от 14-16 до 25 дней цикла), предотвращает чрезмерную эстроген-зависимую гиперплазию эндометрия и вызывает циклическое отслоение измененного функционального слоя эндометрия. 

Предменструальные выделения обычно связаны с уменьшением концентрации E2, поэтому при отсутствии эффекта после применения гестагена следует также назначать эстрадиол. Отсутствие терапевтического эффекта и исключение общих нарушений гемостаза говорят об органических причинах маточных кровотечений.

Кровотечение
Кровотечение

Органические причины кровотечений:

Эти анатомические изменения обычно диагностируются с помощью УЗИ матки. Диагноз, кроме сосудистых изменений, подтверждается на гистероскопии.

Следует отметить, что большинство упомянутых анатомических изменений в половых органах выявляются до начала лечения во время гинекологического осмотра и, в зависимости от потребностей, посредством целевых вспомогательных осмотров, в основном ультразвукового исследования. Гинекологическое обследование обязательно периодически и во время заместительной гормональной терапии.

Несбалансированная гормональная активность в пременопаузальном периоде может также вызывать другие патологические состояния. 

Часто встречаются:

  • циклическая боль в сосках;
  • мастопатические изменения;
  • предменструальный синдром. 
Боль в груди
Боль в груди

Чаще всего эти симптомы устраняются введением гестагена во второй половине менструального цикла. Иногда эффективно уменьшение потребления NaCl или введение бромокриптина.

Постменопаузальный период

Со временем, с уменьшением секреции эстрогенов яичниками, менструация становится недостаточной и, несмотря на использование гестагенов, исчезает в результате недостаточного роста эндометрия. Это обычно связано со снижением концентрации эстрадиола (E2), которая в этот момент уже не превышает 40-50 пг/мл. 

Затем появляются распространенные симптомы. После менструальных расстройств и кровотечений они являются второй причиной, по которой женщины обращаются в менопаузе к гинекологу. Степень выраженности этих симптомов определяется по шкале Куппермана. 

Чаще всего симптомы постменопаузы очень неприятны для женщин. Помимо потливости, сердцебиения, нарушений сна, пациенток беспокоят подавленное настроение, гиперактивность, нарушения памяти и концентрации. Эти симптомы нарушают нормальную жизнь, особенно у активных женщин.

Подобные симптомы могут время от времени возникать даже вне менопаузы, особенно у тучных женщин с повышенным периферическим превращением андрогенов в Е, что может ошибочно указывать на невротические симптомы. Использование эстрогенов позволяет дифференцировать эти два состояния, хотя они могут происходить одновременно. 

Повышенная концентрация ФСГ выше 30 ед. и низкая концентрация Е2 (40-50 пг/мл) в сыворотке говорит о климактерическом синдроме.

С течением времени при стойком гипоэстрогенизме появляются метаболические нарушения, за которыми следуют анатомические атрофические и дегенеративные изменения в различных органах. Чем выше зависимость от гормонов, тем они ярче проявляются. 

Сначала нарушения касаются половых органов, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, позже проблемы начинаются с кожей, в костно-суставной и в сосудистой системах.

Изменения в половых органах, мочевом пузыре и уретре

Тяжесть атрофических изменений в области гениталий у женщин в постменопаузе зависит от степени дефицита эстрогена, который в основном определяется уровнем периферического превращения андрогенов в Е в течение этого периода и временем с начала менопаузы. 

Помимо косметических изменений, таких как депигментация кожи вокруг гениталий, уменьшение и провисание сосков, начинаются атрофические процессы во влагалище и вульве. Появляются чувство сухости, покалывания и жжения, воспаление, выделения из влагалища, диспареуния. Со стороны мочевого пузыря и мочеиспускательного канала женщин беспокоят: частое мочеиспускание, рецидивирующий цистит и уретрит, дизурия, недержание мочи

Недержание мочи
Недержание мочи

Лечение заболеваний и симптомов, связанных с менопаузой — одно из основных показаний, принятых международными исследовательскими группами, для применения гормонозаместительной терапией. ЗГТ в Европе назначается при патологических состояниях мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, вульвы и влагалища.

В то же время, помимо добавления гестагена во второй фазе менструального цикла, эти же показания являются единственными к применению эстрогенов в постменопаузе в гинекологии. 

Следует учитывать, что гормональная терапия может быть реализована при следующих условиях:

  • исключены абсолютные противопоказания;
  • проведена оценка генитального статуса;
  • оценены преимущества и риски применения эстрогена;
  • сделан правильный выбор доз и др. показателей приема гестагена;
  • оценено влияние планируемого метода HRT на функцию других органов;
  • пациент принимает лечение после предоставления полной информации о ЗГТ.

Исключение абсолютных противопоказаний, рекомендации по ГЗТ в зависимости от противопоказаний

Если у женщины присутствуют рак молочной железы, атипичная гиперплазия протоков молочной железы или обнаружены существующие факторы риска — семейные раковые заболевания, наличие BRC 1 и  BRC 2, при усиленном контроле применяются антипролиферативные препараты (тиболон) и селективные модуляторы рецепторов эстрогена, такие как как ралоксифен.

Рак молочной железы
Рак молочной железы

Абсолютные противопоказания:

  • аденокарцинома матки сейчас или в прошлом;
  • эндометриальная аденокарцинома яичника;
  • менингиома (гестагены);
  • нестабильная ИБС;
  • активная венозная тромбоэмболия.

Оценка гениталий и рекомендации по применению гормонов

  • Соски. Эстрогены и гестагены, используемые для ЗГТ более 5 лет, повышают риск развития рака молочной железы. Больший риск возникает после приема прогестагенов производных 19-нортестостерона, чем после использования производных 17а-гидроксипрогестерона. При этом кистозные изменения, фиброаденома и мастодиния не являются противопоказанием к ЗГТ, но указывают на необходимость применения низких доз Е2 и препаратов, которые ингибируют пролиферацию (например, тиболон).
  • Яичники. Результаты исследований влияния ЗГТ на развитие рака яичников неоднозначны. Некоторые специалисты считают, что существует вероятность увеличения числа случаев рака эпителия после использования ЗГТ в течение более 10 лет. Этот факт нужно учитывать, назначая диагностику.
  • Матка. При сбалансированном по гестагену эстрогене, последовательной или непрерывной терапии риск развития рака матки ниже, но не исключен. У женщин с миомой матки и эндометриозом рекомендуется использовать низкие дозы E2 с повышенной дозой гестагенов или тиболона.
  • Шейка матки. ЗГТ не предрасполагает к раку шейки матки и может использоваться даже после его лечения.

Оценка преимуществ и рисков применения эстрогена

Преимущества и риски введения Е следует рассмотреть в первую очередь. Снизить риски помогает выбор пути введения. Гинеколог-эндокринолог может управлять ситуацией, зная различия в сосудисто-метаболических параметрах, зависящих от пути введения стероидов и учитывая факторы, влияющие на резорбцию и реабсорбцию этих гормонов в энтерогепатической циркуляции.

Следует помнить, что парентеральный путь введения гормонов наиболее сходен с физиологическим как по распределению действующего вещества, так и по метаболизму. Расположение яичников вне системы воротной вены приводит к тому, что около 2/3 пула секретируемых активных гормонов проходит через венозный путь в общую циркуляцию и, таким образом, непосредственно в ткани. Только около 1/3 артерий достигает печени, где вещества инактивируются путем связывания с глюкуроновой или серной кислотой. 

Оральный путь связан с прохождением всего пула гормонов через стенку кишечника и печень, что не только связано с необходимостью давать более высокую дозу гормонов, соответственно химически или структурно измененных, но также способствует изменению соотношения Е2 к эстрону (Е1).  

Конъюгированные с печенью неактивные стероиды, выделяемые главным образом через желчь в желудочно-кишечный тракт, реабсорбируются в энтерогепатической циркуляции. В конечном итоге примерно 10% связанного Е выводится с фекалиями, остальные 90% — с мочой.

Резорбция и реабсорбция стероидов зависит не только от состояния желудочно-кишечного тракта, но и от других факторов:

  • При желудочно-кишечных заболеваниях и при ускоренном прохождении веществ через ЖКТ (например, при использовании слабительных и у вегетарианцев) происходит нарушение резорбции и реабсорбции эстрогенов.
  • Уровень Е повышают салицилаты и парацетамол;
  • Алкоголь ускоряет превращение андрогенов в E2, при этом уменьшая действие некоторых прогестагенов;
  • Курение повышает активность E2 гидроксилазы в печени, что способствует снижению уровня E2 во время орального лечения;
  • Барбитураты понижают концентрацию Е, не влияя на концентрацию прогестагена;
  • Метаболизм E усиливают психотропные средства;
  • Концентрацию E1 увеличивает аскорбиновая кислота;
  • Хлорохин, противомалярийный агент, увеличивает абсорбцию E2 и E1 и связывание E2 с глюкуроновой кислотой;
  • Антибиотики — ампициллин, хлорамфеникол, эритромицин, неомицин нарушают микрофлору желудочно-кишечного тракта, который является источником гидролитических ферментов. За счет этого происходит снижение концентрации E2 в сыворотке в результате увеличения конверсии в E1;
  • Усиливают метаболизм эстрогена обезболивающие (фенацетин, амидопирин).

Приведенные выше данные указывают на то, что парентеральный путь введения стероидов предпочтителен при заболеваниях печени и в случае нарушения всасывания и реабсорбции этих гормонов из желудочно-кишечного тракта, в условиях ускоренного прохождения кишечника, а также в присутствии других ранее упомянутых факторов, которые не всегда принимаются во внимание. 

Парентеральный путь введения ЗГТ значительно сократил список абсолютных противопоказаний к ее применению. Он теперь, например, не включает желчнокаменную болезнь, заболевания печени, холестаз и др.

Правильный выбор гестагена

Используемый гестаген должен обеспечивать полные секреторные трансформации и предотвращать пролиферативные изменения, включая рак эндометрия, а не вызывать или отодвигать существующие метаболические нарушения.

Прежде, чем выбрать препарат, нужно изучить и учесть его свойства:

Самые назначаемые гестагены  — прогестерон (Р) в микронизированной форме и дидрогестерон

  • Прогестерон. При интравагинальном введении микронизированного P, обеспечивает более высокий уровень P в матке, чем в сыворотке крови, что снижает неблагоприятный метаболический эффект. При этом нужно учитывать, что P действует антиандрогенно, блокируя активность 5α-редуктазы и андрогенных рецепторов, а в более высоких дозах действует антигонадотропно. Также прогестерон увеличивает экскрецию кальция и фосфора, обладает мочегонным действием, обладает глюкокортикостероидным действием, увеличивает концентрацию глюкагона и снижает гипогликемический эффект инсулина, усиливает благотворное влияние эстрогенов на костную массу, не ослабляя положительного влияния Е2 на липидный профиль и сердечно-сосудистую систему. Р плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Микронизированный Р, используемый сублингвально или вагинально, быстро метаболизируется, что требует более частого введения и более высоких суточных доз в 100-200 мг.
  • Дидрогестерон, как и прогестерон, обладает сильной антипролиферативной и гестагенной активностью. Однако он не обладает эстрогенной, андрогенной или антигонадотропной активностью и не ингибирует овуляцию. Дидрогестерон не нарушает углеводный обмен, положительно влияет на липидный профиль, не влияет на массу тела, артериальное давление, костную массу. 
Прогестерон
Прогестерон

Часто применяемые препараты:

  • Прогестерон: амп. 10 и 20 мг; 0,05 г.
  • Лютеин (микронизированный прогестерон): табл. 50 мг сублингвально или вагинально.
  • Дюфастон (дидрогестерон): табл. 10 мг.

Комбинированные препараты: Фемостон.

Другие прогестагены: производные 17а-гидроксипрогестерона, 19-нор-тестостерона

Другие прогестагены, используемые в гормонозаместительной терапии, как производные 17а-гидроксипрогестерона, так и производные 19-нор-тестостерона, обладают более сильным прогестагенным, антиэстрогенным и антигонадотропным действием, чем прогестерон.

Производные 19-нор-тестостерона более полезны для метаболизма костей, чем производные 17а-гидроксипрогестерона, и обычно они андрогенные. Таким образом, они негативно влияют на углеводный обмен и липидный профиль. Они также могут вызывать эпилепсию и эпилептиформные приступы.

Медроксипрогестерона ацетат 

Прогестаген, производное 17α-гидроксипрогестерона, не оказывает андрогенного эффекта, а при пероральном приеме он повышает уровень глюкозы в крови и уровень инсулина в меньшей степени, чем производные 19-нортестостерона. При парентеральном введении препарат нарушает толерантность к глюкозе и вызывает гиперинсулинемию, отрицательно влияет на липидный профиль. Обладает глюкокортикоидным действием.

Препараты:

  • Провера: табл. 0,005 г и 0,01 г.
  • Депо-Провера: предварительно заполненный шприц 0,15 г / 1 мл, 0,15 г / 3 мл.
  • Депо-Провера: суспензия 150 мг и 500 мг.
  • Гестомикрон: табл. 0,005 г и 0,01 г.

Комбинированные препараты: Дивина, Премелла, Цикло – Премелла.

Ципротерона ацетат

Прогестаген, производное 17α-гидроксипрогестерона, отличается сильным антиандрогенным действием, блокирует рецептор андрогена, снижает уровень тестостерона, снижает уровни фактора VII и PAI-1 и может слегка нарушать углеводный обмен. Рекомендуется для пациентов с выраженной андрогенизацией.

Препараты:

  • Андрокур: табл. 50мг.
  • Андрокур Депо: 300 мг / 3 мл.

 Комбинированные препараты: Климен. 

17α-гидроксипрогестерон капронат

Обладает низкой андрогенной активностью и повышает потребность в инсулине у пациентов с диабетом. При внутримышечном введении он остается активным в течение примерно 10 дней.

Препараты:

  • Оксипрогестерона капронат: р-р 1 мл.
  • Пролутон депот: 500 мг/2 мл.

Норэтистерон

В форме ацетата, прогестогена, производного 19-нортестостерона, слегка нарушает толерантность к глюкозе и повышает концентрацию инсулина в сыворотке, вводимый с Е2 улучшает толерантность к глюкозе. 

В отличие от медроксипрогестерона, он сильно снижает триглицериды, липопротеин (а) и аполипопротеин B. Не имеет глюкокортикостероидных свойств и снижает концентрацию фактора VII и PAI-1. Его можно вводить самостоятельно трансдермальным путем.

Препараты:

  • Норетистерон: табл. 0,005 г.
  • Примолут Нор: табл. 0,005 г.

Комбинированные препараты: Клиогест, Систен Конти, Активель, Эсталис Секви, Новофен.

Левоноргестрел

Левоноргестрел — прогестаген, производное 19-нортестостерона, обладает очень сильным гестагенным, антиэстрогенным и антигонадотропным действием, а также слабым эстрогенным и андрогенным эффектом. Это отрицательно влияет на липидный профиль, повышает резистентность к инсулину и ухудшает толерантность к глюкозе.

Комбинированные препараты: Климонорм

Линестрол

Прогестаген, производное 19-нортестостерона, легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, превращается в печени в норэтистерон — биологически активное соединение. Обладает слабыми эстрогенными и андрогенными свойствами. Нарушает липидный обмен, вызывает непереносимость глюкозы.

препараты:

  • Оргаметрил: табл. 5 мг.
  • Эндометрил: табл. 5 мг.

Оценка влияния планируемого метода заместительной гормональной терапии на другие органы

Центральная нервная система

Эстраген, используемый в постменопаузальной ЗГТ, будет ингибировать прогрессирующее снижение памяти и способности концентрироваться. Препараты Е подавляют слабоумие, улучшают настроение, либидо и точность движений. Эстрогены стимулируют рост нейритов, увеличивают количество синапсов, улучшают кровоток через сосуды головного мозга и увеличивают утилизацию глюкозы нервными клетками. 

Хорошее настроение
Хорошее настроение

Ещё одно свойство эстрогенов — защита центральной нервной системы антиоксидантными эффектами. Воздействуя на метаболизм белков-предшественников бета-амилоида, они могут ингибировать развитие болезни Альцгеймера. Прогестагены ослабляют эти эффекты эстрогенов.

Кожа

Препараты с эстрогеном после менопаузы усиливают кровоснабжение кожи. Они предотвращают ее истончение и провисание за счет увеличения содержания эластичных волокон, коллагена, синтеза гиалуроновой кислоты и вторичного накопления воды, что улучшает натяжение. 

Е усиливают рост волос, особенно в области подмышек и вокруг гениталий, но в то же время предотвращают гирсутизм, который после менопаузы возникает в результате изменения соотношения эстрогенов и андрогенов в пользу последних.

Костно-суставная система

Эстрогены и, в меньшей степени, прогестагены, вводимые как часть ЗГТ, предотвращают потерю костной массы и снижают риск переломов всех костей. Более благоприятный эффект среди прогестагенов оказывают производные 19-нортестостерона. 

Е и бифосфонаты оказывают одинаково благоприятное влияние на минеральную плотность кости. Последние, безусловно, снижают риск переломов у женщин с остеопорозом.