Эндометриоз — заболевание, приводящее к различным проявлениям, включая боль, бесплодие и воспаление. Один из ключевых аспектов патогенеза этого состояния — взаимодействие между макрофагами и нервной системой, играющее важную роль в развитии заболевания и его симптомов.
Воспаление и нейрогенез
Макрофаги — это тип клеток иммунной системы, отвечающих за фагоцитоз и регуляцию воспалительных процессов. В контексте эндометриоза они активируются в местах, где располагается эктопическая эндометриальная ткань. Эти клетки выделяют различные биологически активные вещества, цитокины и хемокины, что способствует формированию местного воспалительного ответа и привлечению других иммунных клеток.
В то же время, существующие образования в тканях могут взаимодействовать с нервными окончаниями. При эндометриозе наблюдается увеличение иннервации, что считается следствием взаимодействия макрофагов и нейронов. Например, макрофаги могут выделять факторы, активирующие нейронные рецепторы, способствуя тем самым появлению болевого синдрома.
Нервные клетки, в свою очередь, могут модулировать деятельность макрофагов, влияя на их активность и функции. Исследования показывают, что нейротрофические факторы, включая NGF (фактор роста нервов), могут усиливать активацию макрофагов и способствовать воспалению. Это создает порочный круг: воспаление приводит к активации нервной системы, которая, в свою очередь, усиливает воспалительный ответ.
Клинические проявления эндометриоза, такие как хроническая боль, во многом связаны с активацией этой взаимосвязи. Обычно используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и гормональная терапия, однако современные исследования подчеркивают необходимость целевой терапии, которая могла бы воздействовать непосредственно на этот путь взаимодействия.
Перспективные направления исследований включают изучение молекул и сигнальных путей, участвующих во взаимодействии макрофагов и нейронов, а также разработку терапии, направленной на прерывание патологического взаимодействия между воспалением и нейрогенезом.
Макрофаги и их фенотипы при эндометриозе
Макрофаги — это мононуклеарные фагоциты. Большинство из них происходят из клеток-предшественников в костном мозге. После высвобождения из кровеносных сосудов макрофаги мигрируют в ткани, где происходит их дифференциация в отдельную популяцию в зависимости от анатомического расположения и микроокружения очага поражения. Каждая популяция макрофагов в конкретной ткани имеет особый функциональный профиль и характер экспрессии генов.
Различные популяции макрофагов также могут проявлять сходные функции при определенных стимулах, что указывает на их значительную пластичность. Будучи важными элементами иммунной системы, они проявляют широкий спектр фенотипов: от сильного провоспалительного ответа, направленного на устранение патогенов, до противовоспалительного ответа, направленного на защиту и восстановление тканей.
Чтобы классифицировать различные функции макрофагов, многие исследования характеризуют макрофаги как классически или альтернативно активированные фенотипы на основе их рецепторного состава, профиля секреции и ответа на внешние стимулы. Классический активированный фенотип, также называемый макрофагами M1, активируется интерфероном гамма (IFN-γ), фактором некроза опухоли альфа (TNF-α) или липополисахаридом (LPS). Как следствие, макрофаги M1 могут продуцировать провоспалительные цитокины и хемокины, участвующие в ранней стадии повреждения, провоспалительном ответе и пролиферации миобластов. Напротив, альтернативно активированные макрофаги или макрофаги M2 активируются IL-4, IL-10, IL-13 или трансформирующим фактором роста-β (TGF-β).
После активации макрофаги M2 секретируют противовоспалительные цитокины, факторы роста и другие репаративные факторы, участвующие в противовоспалительном ответе – продвинутой стадии процесса репарации и заживления. В частности, макрофаги M1 могут уничтожать опухолевые клетки и патогены, активируя воспалительные или иммунные реакции, в то время как макрофаги M2 – иммуносупрессивные клетки, способствующие восстановлению тканей, ангиогенезу, росту и прогрессированию опухоли.
Как упоминалось выше, макрофаги обладают высокой пластичностью и различными функциональными профилями. Таким образом, макрофаг может поляризоваться в сторону нужного фенотипа после стимуляции сигналами, вызванными поражением. Предполагается, что поляризация макрофагов связана с патогенезом и прогрессированием заболевания. Множество исследований продемонстрировали у пациенток с эндометриозом аномальное их распределение в эндометриоидном очаге. Макрофаги в перитонеальной жидкости и в эндометриоидном очаге могут экспрессировать маркеры альтернативного активированного фенотипа.
Макрофаги эндометрия человека преимущественно представлены макрофагами M2. Аномальная эндометриоидная среда может индуцировать поляризацию M2, что приводит к развитию и инвазивности эндометриальных стромальных клеток. Напротив, одно исследование показало, что соотношение макрофагов M2 было значительно ниже в группе пациентов с эндометриозом, что свидетельствует о смещении популяции макрофагов в сторону M1 в эндометрии пациенток с эндометриозом. Отмечалось, что наиболее вероятная причина этого расхождения — изменение фенотипа макрофагов.
Иннервация при эндометриозе
Иннервация, связанная с эндометриоидным поражением, была впервые показана в изучении, где наблюдали периневральную и интерневральную инвазию при состоянии глубокого инфильтративного эндометриоза в ректовагинальной перегородке. Несколько исследований также продемонстрировали, что присутствие и близость нервных волокон у пациенток с наличием перитонеального эндометриоза связаны с сопутствующим болевым симптомом.
Вещество P (SP, субстанция P), относящееся к семейству тахикининов, вырабатывающееся и секретирующееся чувствительными нервами, — сильный медиатор нейрогенного воспаления. Было подтверждено обнаружение этого вещества в брюшине вблизи эндометриозных поражений, а также при глубоком инфильтрирующем эндометриозе и перитонеальной жидкости.
Дальнейшие результаты свидетельствовали о том, что вещество P обладает потенциалом поддержания очагов поражения. При этом периферические симпатические нейромедиаторы и их кофакторы, включая норадреналин, нейропептид Y и аденозин, обладают способностью подавления воспалительных функций. Эти данные позволили экспертам предположить, что дисбаланс симпатических и чувствительных нервных волокон в очаге эндометриоза может привести к нарушениям реакций провоспалительного и противовоспалительного профиля.
Специфические молекулы привлекающие макрофаги в эндометриоидной среде
Поскольку временное распределение макрофагов и гипериннервация способствуют развитию эндометриоза, понимание регуляторного механизма привлечения макрофагов в эндометриоидный очаг может обеспечить комплексное понимание механизма прогрессирования заболевания. Было выявлено множество молекул с аберрантной экспрессией в эндометриоидном очаге, которые ответственны за привлечение макрофагов.
Повышенная секреция моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1, также известного как хемокиновый лиганд 2, CCL-2) перитонеальными макрофагами больных с эндометриозом способствует паракринной и аутокринной активации, что может приводить к накоплению макрофагов в брюшной полости. Исследования показали, что вызванная эндометриозом экспрессия MCP-1 усиливает привлечение макрофагов.
В дополнение к MCP-1, было продемонстрировано, что повышенный уровень хемокина RANTES из клеток, ассоциированных с эндометриоидным очагом, может рекрутировать макрофаги в эктопическую среду. Кроме того, его высокий показатель индуцирует толерантность к макрофагам. Подтверждено, что рецептор витамина D (VDR) экспрессируется как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии. Агонист VDR ингибирует развитие поражения, сопровождающееся снижением скорости рекрутирования макрофагов, что подразумевает влияние VDR на их миграцию в эндометриоидную среду.
Кроме того, способностью рекрутировать макрофаги в эндометриоидной среде также обладают и другие хемокины, включая IL-8.
Сигнальный путь Sema3A/NRP-1, опосредующий привлечение макрофагов
Семафорины — это семейство поверхностных или локально секретируемых белков, которые эволюционно высококонсервативны. Sema3A, секретируемый семафорин класса 3, — фактор, отталкивающий аксоны нейронов. Он характеризуется своей функцией ограничения удлинения аксонов и коллапса конуса роста посредством связывания с нейропилином-1 (NRP-1) и плексином A1.
Sema3A был обнаружен при перитонеальном и глубоком инфильтративном эндометриозе, и доказано, что он играет потенциальную роль в опосредовании аберрантной симпатической иннервации в очаге поражения. Существует множество исследований, демонстрирующих, что сигнальный путь Sema3A/NRP-1 не только опосредует миграцию макрофагов, но и регулирует их поляризацию.
В проведенном изучении было обнаружено, что экспрессия NRP-1 была снижена на поверхности опухоль-ассоциированных макрофагов (tumor associated macrophages, TAM) в гипоксической среде, тогда как уровень NRP-1 был выше в нормоксической среде. Этот феномен указывает на то, что расположение опухоль-ассоциированных макрофагов строго контролируется сигнальным путем Sema3A/NRP-1. Это исследование также продемонстрировало, что Sema3A и его рецепторы опосредуют миграцию посредством активации рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR). Кроме того, было высказано предположение, что сигнальный путь Sema3A/NRP-1 участвует в перепрограммировании макрофагов.
Экспрессия Sema3A и его рецепторов была идентифицирована на макрофагах, полученных из моноцитов. Отмечалось, что M1 и M2 различаются по разным сигналам NRP-1 и PlexinA1, и сигнал Sema3A/NRP-1 направляет макрофаги в гипоксическую среду эндометриоза, что сопровождается изменением поляризации в сторону фенотипа M2.
Макрофаги M2 со сниженным уровнем NRP-1 в гипоксическом очаге с большей вероятностью избегают негативного воздействия определенных факторов (таких как Sema3A), что приводит к накоплению макрофагов M2. Это, в свою очередь, способствует ангиогенезу, пролиферации и прогрессированию. Таким образом, экспертами была предложена гипотеза, что Sema3A может быть потенциальным средством регуляции миграции макрофагов и последующего взаимодействия с нервными волокнами в очаге эндометриоза.
Нейровоспаление и возникновение боли при эндометриозе
Прогрессирование эндометриоза может стимулировать активность иммунных клеток и, таким образом, стимулировать воспалительный ответ. В исследованиях этого заболевания была широко продемонстрирована повышенная секреция воспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста. Хотя наличие эндометриоидной боли в основном связано с прогрессированием заболевания, механизм ее возникновения остается неизвестным. Поэтому исследования фокусируются в том числе на связи между воспалением и болевым синдромом.
Периферическое нейровоспаление — это воспалительный процесс, характеризующийся привлечением макрофагов и инфильтрацией нервных волокон. Запуск воспаления макрофагами и провоспалительными пептидами, выделяемыми нервными волокнами, способствует возникновению «замкнутого круга» между макрофагами и нервными волокнами. Предполагается, что это может быть механизмом поддержания и усугубления воспаления и возникновения боли.
Множество цитокинов, выделяемых макрофагами, могут стимулировать сенсибилизацию периферических нервов. TNF-α и MCP-1, секретируемые преимущественно макрофагами, высоко экспрессируются в эндометриоидном очаге. Они могут вызывать в сенсорных нервах устойчивую индукцию TRPV1 (транзиторного рецепторного потенциала).
Потенциалзависимые натриевые каналы кодируются генами SCNA, высоко экспрессирующиеся у женщин с эндометриозом. TNF-α и MCP-1 также обладают способностью модулировать потенциалзависимые натриевые каналы, что может приводить к гиперчувствительности и гипералгезии.
С другой стороны, медиаторы симпатических нервных волокон, включая норадреналин (NE) и аденозин (AD), обладают противовоспалительными свойствами. NE симпатических нервных волокон связывается с β2-рецептором на макрофагах, а затем активирует сигнальный путь PKA (протеинкиназы А), что приводит к снижению уровня TNF-α в макрофагах. Уменьшение активности симпатических нервных волокон может стимулировать секрецию ФНО-α макрофагами, опосредуя воспаление в эндометриоидном очаге.
Нейропептид SP обнаруживается в чувствительных нервных волокнах брюшины и глубоких инфильтрирующих эндометриоидных очагах. Он может стимулировать макрофаги и вызывать высвобождение провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-6 и IL-8. Эти молекулы способны усиливать воспаление в микросреде. Как снижение активности симпатических нервов, так и увеличение активности сенсорных нервов способствуют провоспалительным эффектам, что свидетельствует о наличии нейрогенного воспалительного процесса в эндометриоидном очаге.
В целом, нервные трансмиттеры и медиаторы могут изменять состояние макрофагов, способствуя адаптации к воспалительной эндометриоидной среде, в то время как макрофаги могут высвобождать цитокины, реагирующие на воспаление, и, следовательно, изменять возбудимость сенсорного нерва. Поэтому наличие взаимодействия между макрофагами и нервными волокнами при эндометриозе играет важную роль в поддержании нейровоспаления и усилении боли, вызванной воспалением.
