Опухолевые маркеры в диагностике и мониторинге лечения пациенток со злокачественными новообразованиями половых органов

Стремление улучшить диагностику и мониторинг лечения пациенток со злокачественными опухолями репродуктивных органов побуждает ученых постоянно искать новые методы. Анализы на онкомаркеры — опухолевые маркеры — один из самых перспективных вариантов в этом направлении.

Ученые предлагали в качестве биохимических индикаторов опухолей многие вещества, идентифицированные в жидкостях организма пациенток с раком, но по факту оказалось, что реальное клиническое применение нашли лишь единицы из них. 

Что такое маркер опухоли

Циркулирующие опухолевые маркеры представляют собой макромолекулярные вещества, чаще всего гликопротеины, которые вырабатываются и высвобождаются в кровоток раковыми или нормальными клетками в ответ на развитие рака в организме. 

Маркеры, продуцируемые в нормальных и опухолевых клетках, называются опухолевыми антигенами. Они встречаются в раковых клетках, в зрелых тканях, а также в тканях плода или плаценты. Большинство маркеров связаны с процессом дифференцировки раковых клеток, реже они отражают пролиферацию клеток или их гибель (апоптоз). 

Многие связанные с раком антигены были идентифицированы с использованием моноклональных антител. Присутствие опухолевых антигенов в гинекологических злокачественных новообразованиях побуждает клиницистов использовать эти антигены в качестве опухолевых маркеров в гинекологической онкологии. 

Требования к онкомаркерам гинекологических опухолей

Правильный выбор маркеров необходим для скрининга, диагностики, постановки диагноза и наблюдения за пациентом.

Идеальный маркер рака должен соответствовать нескольким условиям:

• должен быть положительным только у пациенток со злокачественным заболеванием;
• его концентрация должна позволять различать больных раком и здоровых людей;
• концентрация маркера должна изменяться в зависимости от количества раковых клеток (массы опухоли);
• должен быть положительным для заболевания, даже когда клинические или рентгенологические тесты ещё отрицательны;
• должен быть специфичным для органа;
• при рецидиве повышение концентрации маркера должно обнаруживаться раньше клинических признаков рецидива опухолевого процесса.

Основные маркеры онкологических опухолей у женщин

В диагностике гинекологических злокачественных новообразований большую роль играют следующие маркеры:

• ХГЧ;
• Ca-125;
• AFP;
• CEA;
• SCC-Ag.

Они применяются для обследования пациенток с гестационными трофобластическими патологиями, хорионкарциномой, раком яичников, плоскоклеточным раком шейки матки и др.

Определение концентрации опухолевых маркеров можно использовать при скрининг-тестах, диагностике рака, оценке прогрессирования заболевания, а также при мониторинге эффективности лечения и длительном контроле после его завершения. Опухолевые маркеры могут быть измерены в клетках, тканях и жидкостях организма с использованием различных аналитических методов.

ХГЧ (хорионический гонадотропин)

Для некоторых опухолей, связанных с тканями трофобласта и синцитиотрофобласта, существует тканеспецифичный маркер, представляющий собой хорионический гонадотропин (ХГЧ). Это гликопротеин, состоящий из двух субъединиц: альфа и бета. Обе субъединицы производятся отдельно, и только их комбинация вызывает образование активного гормона. 

Место производства гормона в физиологических условиях — плацентарный синцитиотрофобласт. Бета-субъединица хорионического гонадотропина биологически уникальна, и определение ее концентрации широко используется для выявления рака матки, пузырного заноса и его рецидивов, хорионкарциномы и для мониторинга хода лечения.

Диагностическая чувствительность онкомаркера ХГЧ по отношению к трофобластическим опухолям равна практически 100%.

ХГЧ в отдельных случаях может использоваться для прогноза излечения. Значения ХГЧ, вместе с другими факторами следует учитывать при выборе химиотерапии. 

По шкале ВОЗ, уровень ХГЧ в крови: 

• < 1000 мМЕ/мл дает хороший прогноз излечения трофобластических опухолей;
• > 100000 мМЕ/мл — неблагоприятный исход;
• отношение ХГ сыворотки и ХГ ликвора < 60:1 говорит о наличии метастаз в головном мозге. Это прогнозирует худший исход.

Для других видов рака матки маркеры с органоспецифичностью отсутствуют.

В клинической практике диагностики рака женских репродуктивных органов наиболее часто используются следующие онкомаркеры:

• альфа-фетопротеин (АФП);
• карциноэмбриональный антиген (СЕА);
• антиген рака яичников (Са-125);
• антиген плоскоклеточного рака (SCC-Ag);
• антиген тканевого полипептида (ТРА). 

Другие маркеры, такие как CYFRA 21-1, Ca-72-4, Ca-19-9 и SP1, не нашли широкого применения из-за слишком низкой чувствительности и специфичности или трудностей в правильной интерпретации результатов. Однако они могут, в сочетании с другими маркерами, стать ценным дополнением к диагностическому процессу.

Рак шейки матки

Рак шейки матки — наиболее распространенный рак репродуктивного органа, занимающий второе место после рака молочной железы по частоте злокачественных новообразований у женщин в мире. Наиболее распространенной гистологической формой этого рака является плоскоклеточный рак, на который приходится около 90% всех злокачественных новообразований шейки матки. 

У пациенток с этим диагнозом в первую очередь определяются антиген плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag) и дополнительно: карциноэмбриональный антиген (CEA), тканевый полипептидный антиген (TPA) и CYFRA 21-1.

SCC-Ag представляет собой циркулирующий опухолевый маркер — гликопротеин 4800 кДа — субъединица ассоциированного с опухолью антигена (TA-4). Впервые его присутствие в тканях рака шейки матки было выявлено в 1977 году. 

Антиген выделяется в кровь, слюну, пот и другие жидкости организма. Повышенная концентрация SCC-Ag наблюдается примерно у половины пациенток с плоскоклеточным раком шейки матки и почти у 75% пациентов с рецидивирующим злокачественным новообразованием. 

Концентрация маркера показывает положительную корреляцию со стадией рака и отрицательную корреляцию с его низкой гистологической дифференциацией. Начальная концентрация SCC-Ag имеет прогностическое значение — у пациентов с SCC-Ag ниже или выше 3,0 нг/мл были обнаружены статистически значимые различия в выживаемости.

После радикального удаления опухоли концентрация маркера возвращается к норме в течение 7 дней. С другой стороны, постоянство уровней SCC-Ag после лечения на повышенном уровне указывает на неадекватность хирургического лечения или облучения. 

Если концентрация маркера увеличивается в течение периода наблюдения после лечения, то у 50-60% пациенток это свидетельствует о возобновлении опухолевого процесса. У значительного процента пациенток увеличение SCC-Ag опережает клинические признаки рецидива на 2-5 месяцев.

Определение карциноэмбрионального антигена (СЕА) в качестве единственного маркера у пациенток с раком шейки матки клинически не оправдано из-за слишком низкой диагностической чувствительности. Тем не менее, целесообразно проверить его вместе с другими маркерами.

Большие надежды на улучшение биохимической диагностики у пациентов с раком шейки матки были связаны с введением новых маркеров, отражающих процессы апоптоза. Эта группа включает CYFRA 21-1 и тканевый полипептидный антиген (ТРА). 

• CYFRA 21-1. Представляет собой растворимый в плазме фрагмент цитокератина 19, с которым реагируют два моноклональных антитела BM-19.21 и KS 19-1. Увеличение концентрации этого маркера наблюдается примерно у 60% пациентов с раком шейки матки. В текущих отчетах подчеркивается прогностическая ценность начальной концентрации CYFRA 21-1, в то время как полезность измерений его концентрации во время наблюдения после лечения не превышает контрольного определения SCC-Ag. 
• Тканевый полипептидный антиген (ТРА). Повышенная концентрация этого антигена наблюдается при многих злокачественных новообразованиях, расположенных в разных органах. Диагностическая специфичность TPA у пациенток с раком шейки матки составляет около 40%, поэтому ученые рекомендуют проводить такой анализ только в качестве дополнительного теста вместе с SCC-Ag.

Рак эндометрия

Вторым наиболее распространенным раком женских репродуктивных органов является рак эндометрия. К сожалению, на сегодняшний день для выявления этого рака специфических опухолевых маркеров нет. 

Поэтому пока наиболее часто используемым маркером рака эндометрия является антиген рака яичника (Ca-125), повышенные уровни которого обнаружены примерно у 1/3 пациентов с этим диагнозом. С развитием ракового процесса и у пациенток с рецидивирующим заболеванием после лечения концентрация этого маркера имеет тенденцию к увеличению .

Рак яичников

Это третий наиболее распространенный рак репродуктивных органов. Из-за отсутствия характерных клинических симптомов, он выявляется у 75% женщин на стадиях III и IV. Несмотря на введение новых схем химического лечения, пятилетняя выживаемость для этих клинических стадий не превышает 40%.

Важная особенность рака слизистой оболочки яичника —  выявляемая в 80% случаев экспрессия антигена рака яичника (Ca-125). Са-125 является антигенной детерминантой, определенной Бастом в 1981 году в результате производства мышиных моноклональных антител в классе IgG1 против линии клеток OVCA 433 человека, полученных из серозного рака яичника. 

Биохимически, это муциноподобный гликопротеин с массой 200 000 D. Ca-125 может быть обнаружен в сыворотке крови и жидкостях организма с помощью радиоиммуноанализа. Этот антиген выявляется в тканях, происходящих из эпителия плевры, перикарда, брюшины, диафрагмы, эпителия, выстилающего маточные трубы, эндометрия и слизистой оболочки канала шейки матки. 

Экспрессия Ca-125 не обнаружена в зрелых яичниках и половых железах. Большинство ученых считают, что содержание Са-125 в сыворотке здоровых женщин должно ограничиваться 35 ед/мл. 

При этом повышение концентрации Ca-125 в сыворотке повышают многие болезненные состояния легкой природы, вызванные гинекологическими причинами и не только. 

Наиболее распространенные: 

• эндометриоз;
• острые воспалительные заболевания органов малого таза;
• гиперстимуляция яичников;
• острый панкреатит;
• цирроз печени. 

Кроме того, повышение уровня Ca-125 вызывает большинство случаев рака желудочно-кишечного тракта. К сожалению, из-за такой слишком низкой специфичности определение этого маркера в качестве скрининга не принесло особых преимуществ, особенно для женщин в пременопаузальном возрасте.

У пациенток с раком яичников средние уровни Ca-125 увеличиваются в зависимости от стадии опухоли, гистологической зрелости и размера опухоли. После радикальной операции концентрация антигена быстро падает до нормы, и если эта тенденция не наблюдается, это указывает на наличие рецидивов опухоли. Постоянство повышенных уровней Ca-125 демонстрирует отсутствие реакции на адъювантную терапию и необходимость изменения режима химического лечения. 

Концентрация Ca-125 через три месяца после операции отражает эффективность ответа на химическое лечение в первые два месяца и является независимым прогностическим фактором для выживания этих пациентов. Определение Ca-125 при мониторинге пациентов после лечения помогает обнаружить рецидив ракового процесса, но только у пациенток, чьи анализы на концентрацию маркера были повышена до лечения (так называемый положительный маркер). 

Повышение уровня маркеров в этих случаях на 3-6 месяцев опережает клинические признаки рецидива.

У пациентов с раком слизистой яичников, концентрация Ca-125 обычно находится в пределах нормы, но определяется антиген, связанный с желудочно-кишечной карциномой Ca 19-9, и антиген Ca 72-4. Уровни последнего онкомаркера повышены в таких случаях примерно у 50-70% пациентов.

Злокачественные опухоли из зародышевых клеток

Злокачественные опухоли зародышевых клеток часто продуцируют опухолевые маркеры, которые не только помогают в их обнаружении, но также отслеживают реакцию на химиотерапию и обнаруживают рецидивы после лечения. 

Наиболее часто используемые в клинической практике: альфа-фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин (ХГЧ) и, кроме того, антиген рака яичников (Са-125).

• АФП. Альфа-фетопротеин представляет собой гликопротеин, вырабатываемый внутриутробно в желточном мешке плода, а затем в печени после рождения. Уровни АФП в сыворотке крови повышаются при опухолях желточного мешка, незрелых тератомах, смешанных тканевых герминальных опухолях. 
• ХГЧ, Хорионический гонадотропин (ХГЧ) признан главным образом как маркер рака при персистирующем трофобластическом раке и хорионическом эпителии. Однако его концентрация также увеличивается в репродуктивной ткани, когда опухоль содержит изолированные гигантские синцитиотрофобластные клетки.

Рак вульвы и влагалища

Наиболее редкие виды рака женских половых органов — рак вульвы и влагалища. Определение опухолевых маркеров у пациенток с этими опухолями имеет ограниченную клиническую значимость из-за отсутствия специфических и соответственно чувствительных диагностических маркеров.

Выводы

Наиболее распространенные опухолевые маркеры, перечисленные выше, представляют собой ценную диагностическую помощь как в диагностике, так и в мониторинге терапии и после лечения. Следует помнить, однако, что определение значений опухолевых маркеров является лишь дополнительным тестом, и получение правильного результата не исключает наличия опухолевого процесса.

Источники

• Blackledge G.R.P. i wsp.: Учебник гинекологической онкологии. London, W.B. Saunders Company Ltd 1991: 97-8.
• Markowska J.: Рак шейки матки. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1999: 253-4.
• Szymendera J.J., Góźdż S.: Роль циркулирующих опухолевых маркеров в диагностике и мониторинге лечения больных раком. Nowotwory 1995, 45: 369-83.
• Agnieszka Timorek: “TERAPIA” NR 8 z. 2 (110), SIERPIEŃ 2001, Strona 27-29
• Olt G.J. i wsp.: Гинекологические опухолевые маркеры. Sem. Sur. Oncol. 1990, 6: 305-13.
• Midgley A.R., Pierce G.B.: Иммуногистохимическая локализация гонадотропина человека. J. Exp. Med. 1962, 115: 289.
• Morrow C.P. i wsp.: Клинико-лабораторные корреляты молярной беременности и трофобластической болезни. Am. J. Obstet. Gynecol. 1977, 4: 424-30.
• Kato H., Torigoe T.: Радиоиммунологический анализ на опухолевый антиген плоскоклеточного рака шейки матки человека. Cancer 1977, 40: 1621-8.
• Brioschi P.A. i wsp.: Значения антигена плоскоклеточного рака (Scc-A), связанные с клиническим исходом преинвазивного и инвазивного рака шейки матки. Int. J. Cancer 1991, 3: 376-9.
• Bae S.N. i wsp.:Прогностическая значимость антигена плоскоклеточного рака и карциноэмбрионального антигена до лечения при плоскоклеточном раке шейки матки. Gynecol. Oncol. 1997, 3: 418-24.
• Callet N. i wsp.: Рак шейки матки: чувствительность и специфичность определения Cyfra 21-1 в сыворотке крови. Eur. J. Gynaec. Oncol.1998,1: 50-6.
• Ngyan H.Y. i wsp.: Прогностическое значение TPA и SCC при плоскоклеточном раке шейки матки. Gynecol. Oncol. 1994, 1: 63-8.
• Fanning J., Piver M.S.: Серийный уровень Ca 125 во время химиотерапии при метастатическом или рецидивирующем раке эндометрия. Obstet. Gynecol. 1991, 2 : 278-80.
• Pettersson F.: Ежегодный отчет о результатах лечения при гинекологическом раке. Inter. Feder. o Gynecol. Obstetr. 1988, Vol. 20.
• Creasman W.T., Disaia P.J.: Скрининг на рак яичников. Am. J. Obstet. Gynecol. 1991, 1: 7-10.
• Markowska J.: Рак яичников. Springer PWN, Warszawa 1977: 68-76.