Инволюция молочной железы и риск рака груди

Выделяют два типа инволюции молочных желез: постлактационную и дольчатую или лобулярную.

Постлактационная инволюция – это ремоделирование железы в состояние до беременности. Лобулярная инволюция – это процесс, при котором эпителиальная ткань груди с возрастом постепенно исчезает. Это разные процессы, однако, недавние исследования показали, что они оба связаны с развитием рака груди.

Эксперименты с использованием различных моделей грызунов, а также наблюдения в популяциях людей предполагают, что нарушение регуляции постлактационной инволюции может способствовать образованию опухолей. С другой стороны, новые исследования на людях показывают, что завершение дольчатой ​​инволюции защищает от последующей заболеваемости раком груди у женщин среднего и старшего возраста.

Определение и роль инволюции молочной железы

Под инволюцией молочной железы понимают процесс обратного развития и ремоделирования тканей.

Молочная железа – сложная, узкоспециализированная ткань, которая в течение многих лет эволюционировала для обеспечения вскармливания потомства. Уникальность этого органа в том, что потрясающая способность выработки молока сочетается с впечатляющим способом удаления эпителиальных клеток, вырабатывающих это молоко, когда они больше не нужны. Такие клетки не нужны:

• После прекращения лактации. Постлактационная инволюция запускается после отлучения от груди. Это процесс во время которого молочная железа претерпевает массовую гибель клеток и ремоделирование тканей, чтобы возвратиться в состояние до беременности. 
• После менопаузы, когда прекращается репродуктивная функция женщины. При старении организма происходит потеря эпителиальной ткани груди, что отличается от постлактационной инволюции, при которой молочная железа постепенно теряет сложность и функцию. У людей это явление определяется как возрастная дольчатая инволюция (она же возрастная, дольковая, лобулярная). 

Дольковая инволюция начинается в перименопаузе, во время менопаузы ускоряется. Она характеризуется уменьшением размера и сложности протокового дерева и терминальных долевых единиц протока (TDLU – Terminal Duct Lobular Unit или терминальная долько-протоковая единица). 

То есть инволюция – это процесс удаления ненужных эпителиальных клеток.Это двухэтапный процесс, который включает отмирание секреторного эпителия и его замену адипоцитами. Во время первой фазы ремоделирование подавляется и можно увидеть апоптотические клетки. Во второй фазе апоптоз сопровождается ремоделированием окружающей стромы и повторной дифференцировкой адипоцитов (клеток жировой ткани).

Механизм, ответственный за разрушение секреторного эпителия – это апоптоз, форма запрограммированной гибели клеток, которая происходит у всех многоклеточных животных. Со времени первого описания клеточной смерти Людвигом Грепером в 1914 году и введения термина “апоптоз” (греч. “Падающие листья”) Керром, Уилли и Карри в 1972 году генетика и биохимия апоптоза стали предметом обширных исследований. 

Теперь известно, что существуют вариации процессов, связанных с гибелью клеток, которые отражают различные молекулярные механизмы. На сегодня определены 10 генетически запрограммированных путей апоптоза, происходящих в разных ситуациях и в ответ на разные стимулы. 

Этот процесс апоптоза выполняет две важнейшие задачи: 

• он необходим для органогенеза и формирования ткани во время эмбрионального развития; 
• нужен для поддержания клеточного гомеостаза у взрослого организма. 

Изучение этого процесса необходимо для понимания как нормальных процессов инволюции, так и патологических (в первую очередь, образования опухолей). Важно, чтобы он протекал без отклонений, поскольку, чрезмерный апоптоз может привести к дегенеративным процессам, а недостаточный – к раку. 

Рак можно рассматривать как дефект развития, при котором перестают регулироваться процессы передачи сигналов, направляющие рост и морфогенез нормальной ткани, что способствует пролиферации раковых клеток и их инвазии в ткани. Доказано, что многие клеточные процессы, которые контролируют нормальное развитие груди, также участвуют в росте и инвазии опухоли.

Если происходят нарушения во время инволюции молочных желез любого типа, это может привести к развитию и прогрессированию рака груди. Хотя еще многое предстоит узнать о том, как регулируется дольчатая инволюция, недавние клинические исследования показали, что процесс дольчатой ​​инволюции имеет большое значение для развития рака груди:

• У женщин в пременопаузе, у которых была обнаружена частичная или полная дольчатая инволюция, существенно снижен риск рака груди;
• У женщин в постменопаузе с задержкой дольчатой ​​инволюции был обнаружен соответственно повышенный риск рака.

Эти данные свидетельствуют о том, что уменьшение эпителиальной ткани, связанное с дольчатой ​​инволюцией, может быть физиологическим защитным механизмом против рака груди.

Что такое постлактационная инволюция молочной железы

При рождении молочная железа присутствует в виде примитивного зачатка, затем во время полового созревания эпителий разветвляется и разрастается, заполняя железу. Однако, развитие груди не прекращается с половым созреванием. Зрелая молочная железа претерпевает глобальные изменения во время следующих процессов: 

• с каждым циклом беременности, 
• во время кормления грудью, 
• в период постлактационной инволюции. 

На ранних сроках беременности эпителий интенсивно разрастается, образуя тканевые структуры для производства молока. На поздних сроках беременности и в период лактации эпителиальные клетки дифференцируются дальше, чтобы стать специализированными для выработки компонентов молока. После завершения лактации отлучение ребенка от груди вызывает постлактационную инволюцию.

Постлактационная инволюция – это процесс, при котором большинство эпителиальных клеток быстро подвергаются запрограммированной гибели клеток, а оставшиеся клетки трансформируются в железистую структуру, напоминающую состояние перед беременностью. 

Стадии постлактационной инволюции. Постлактационная инволюция проходит через две стадии:

• начальную обратимую, на которой широко распространена апоптотическая гибель клеток;
• вторую необратимую, на которой молочная железа ремоделируется до состояния до беременности.

Начальная стадия. Первый этап начинается с прекращения кормления грудью, после чего продолжающаяся выработка молока вызывает расширение просвета альвеол. Этого лактостаза достаточно, чтобы вызвать первую стадию постлактационной инволюции, при которой эпителиальные клетки распространяются в просвет ацинара (доказано экспериментально). Эти сбрасываемые клетки экспрессируют маркеры апоптоза: перераспределение фосфатидилсерина на внешний листок клеточной мембраны, расщепление ключевого медиатора апоптоза каспазы 3 (протеолитического фермента). 

Вторая, необратимая стадия постлактационной инволюции начинается примерно через 48 часов после отлучения от груди. Для перехода к этой стадии необходимо постепенное снижение циркулирующих гормонов на первой стадии. То есть уровень гормонов падает – процесс развивается дальше. Основные моменты второго этапа постлактационной инволюции: 

• коллапс железы; 
• повторная дифференцировка адипоцитов; 
• ремоделирование эпителия протоков. 

Разрушение базальной мембраны, специализированного внеклеточного матрикса, который окружает эпителий молочных желез, является ключевым этапом ремоделирования тканей.  Длится около 3 суток, поскольку окрашивание каспазой 3, связанное с потерей базальной мембраны можно увидеть в стенке ацинарных клеток через 72 часа.  

Постлактационная инволюция и рак груди

 Постлактационная инволюция обычно является строго контролируемым процессом и обычно протекает без патологических последствий. Однако встречаются и нарушения этого процесса, которые приводят к развитию новообразований.  Наиболее значимы следующие:

• Быстрое и обширное разрушение и ремоделирование тканей сопряжено с риском развития злокачественных процессов. Высокореактивный характер ремоделирования железы напоминает патологические состояния, такие как заживление ран и развитие опухоли;
• Нарушение регуляции структуры ткани и могут способствовать росту предраковых клеток, присутствующих в молочной железе. Эта возможность подтверждена экспериментами. В регуляцию постлактационной инволюции вовлечено множество механизмов. Например, в экспериментах на мышах выявлено, что модуляция более чем 50 различных задерживает или ускоряет этот процесс. Нарушение регуляции путей развития инволюции после прекращения грудного вскармливания может быть стимулом для развития и прогрессирования рака. 

В настоящее время получено достаточно доказательств, которые указывают на корреляцию между отложенной постлактационной инволюцией и повышенным образованием рака. То есть не только ускоренная гибель и рост эпителия молочной железы, но и замедление этих процессов может привести к опухолям.

Таким образом, постлактационная инволюция может лежать в основе такого феномена как повышенной частоты рака груди, связанной с беременностью.

Поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется:

• В обязательном порядке проходить профилактическое обследование у маммолога после прекращения грудного вскармливания. Частота посещений и объем обследования индивидуальны (зависят от анамнеза, эндокринных патологий и т.д.) и назначаются врачом;
• Независимо от того, как закончилась беременность (к сожалению, у нас все еще много абортов, встречаются мертворождение и прекращение развития плода) женщине необходимо посетить маммолога и также провести скрининг. Поскольку подготовка к лактации и обратное развитие молочных желез происходит при каждой беременности.

Дольковая возрастная инволюция молочной железы

Лобулярная инволюция – это процесс, отличный от постлактационной инволюции. В отличие от гибели клеток и морфогенеза после отлучения от груди, дольковая инволюция связана с постепенным уменьшением сложности и степени протокового эпителия с возрастом.  

Грудь состоит из 15–20 крупных долей, каждая из которых состоит из долек, содержащих молочные ацинусы. Ацинусы сгруппированы на концах протоков, образуя структуры, известные как лобулярные единицы терминального протока (TDLU). Во время беременности и кормления грудью эти единицы TDLU развиваются в секреторные, молочные, дольчатые альвеолы, а окружающие жировые клетки уменьшаются. Во время постлактационной инволюции TDLU возвращаются в состояние перед беременностью без кумулятивной потери железистой ткани. С каждой беременностью и кормлением процесс повторяется.

В отличие от постлактационной, возрастная дольковая инволюция является необратимым процессом, при котором количество и размер ацинусов на дольку уменьшаются, а тонкая внутрилобулярная строма замещается коллагеном из соединительной ткани. В конечном итоге железистый эпителий и строма регрессируют и замещаются жиром. То есть вместо них появляется жировая ткань.

Темп и степень дольчатой инволюции значительно варьируют у разных женщин. Доказано, что почти у 33% женщин она начинается в возрасте моложе 40 лет. 

Дольковая инволюция и рак груди

Дольковая инволюция в течение некоторого времени считалась только физиологическим процессом, лишь недавно доказана ее связь с развитием рака. В отличие от постлактационной инволюции, мало известно о контролирующих ее процессах передачи сигналов, и о том, почему дольчатая инволюция связана со снижением риска рака. Установлено, что дольки (или TDLU) являются анатомической субструктурой, которая вызывает рак груди. Соответственно их инволюция препятствует образованию рака. 

Простым языком, возможность защиты состоит в том, что удаление эпителиальных клеток устраняет популяцию предшественников для образования опухоли.

В недавнем исследовании в клинике Майо, США, изучались патологические характеристики большой группы женщин. Они имели доброкачественное заболевание молочной железы (benign breast disease или BBD) и им была сделана биопсия. Затем провели оценку следующих характеристик:

• степень пролиферации эпителия;
• наличие или отсутствие атипии в этих образцах, 
• степень лобулярной инволюции, которая произошла в нормальных дольках молочной железы.

Темп и степень возрастных изменений груди различен. Так, полная инволюция ткани груди развивается: в возрасте до 50 лет у около 5% женщин, в возрасте 50-59 лет – у более чем 20% женщин (предположительно совпадая с менопаузой).

Обнаружено следующее:

• дольчатая инволюция связана со значительным уменьшением риска рака груди;
• прогрессирующие степени инволюции приводят к снижению риска рака в подгруппах высокого риска (эти группы определяются возрастом, атипией, репродуктивным или семейным анамнезом).

Это подтверждает и дополняет уже известные факты: 

• У женщин старше 55 лет без очевидной дольчатой ​​инволюции риск рака груди в 3 раза выше, чем у женщин того же возраста с полной инволюцией; 
• Ускорение завершения инволюции около 50 лет приводит к замедлению темпов роста рака груди в этом возрасте.

Большинство специалистов сходятся во мнении, что дольчатая инволюция, является возрастным защитным процессом. Да, заболеваемость раком с возрастом обычно увеличивается, поэтому старение рассматривается как общий фактор риска. Однако, неспособность инволюции груди у женщин в постменопаузе связана с повышенным риском развития рака. 

Несколько рекомендаций женщинам для сохранения здоровья груди

• Не нужно бояться возрастных изменений молочной железы, поскольку это не патологический, а физиологический, к тому же защитный процесс;
• Ни в коем случае нельзя заниматься самолечением. На просторах интернет и в СМИ пропагандируют прием добавок с фитоэстрогенами для сохранения женского здоровья и груди в частности. Точное влияние растительных средств, особенно таких активных, окончательно не установлено. Во избежание развития побочных эффектов (которые есть у всех препаратов и трав) и повышения риска развития доброкачественных и злокачественных образований принимать их нужно по назначению маммолога;
• Необходимо принимать гормональные препараты (противозачаточные средства, гормонозаместительную терапию ЗГТ) только по назначению гинеколога, поскольку это может вызвать гормональный дисбаланс. Как недостаток, так и избыток гормонов вреден для организма. Это может стать предпосылкой для образования гормонзависимых опухолей.

В любом возрасте рекомендуется регулярно посещать маммолога и проходить скрининговое обследований молочных желез. Это позволяет выявить большинство патологических процессов на ранних стадиях развития и своевременно назначить лечение.