Гистологически новое определение ВОЗ классифицирует крибриформную карциному как специфический подтип инвазивного рака молочной железы.
Макроскопические и микроскопические особенности
Поверхность опухоли серо-белая, на ощупь она твердая, и граница неясная, капсула, окружающая ее отсутствует. Максимальный диаметр опухоли составляет от 2 см до 10 см, при этом средний размер опухоли составляет 2,54 см в чистом и классическом вариантах, а в смешанном 5,0 см. Данное образование имеет неправильную форму, отличается резкой угловой инфильтрацией. При этом раковые клетки располагаются вокруг железистой полости в крибриформную структуру. То есть резко очерченные округлые или овальные железистые пространства распределены по всей опухоли, придавая ей «фенестрированный». Край крибриформа содержит апокриновую секрецию с различной степенью выделения красноватой слизи. В некоторых случаях содержатся микрокальцификации. Раковые гнезда почти не имеют отчетливого некроза, и рядом с гнездом рака видна небольшая трубчатая карцинома.
Кроме того, не выявляется лимфоваскулярной или периневральной инвазии. Опухоли сохраняют свою сетчатую структуру во время метастазирования лимфатических узлов.
Сама инвазивная крибриформная карцинома молочной железы обычно представлена округлыми и угловатыми массами однородных, хорошо дифференцированных опухолевых клеток. Около 90% опухолевых клеток имеют ядерный уровень I. Ядра обычно однородны и немного увеличены (обычно примерно в 2–3 раза больше, чем размер эритроцита). Ядрышки незаметны, плеоморфизм обычно минимален или отсутствует полностью. Митоз наблюдается редко (диапазон: 1-3 митоза на 10 полей при увеличении ×400).
По одним данным около 89,6% чистых КК являются опухолями 1-й степени. В другом крупном исследовании было изучено 618 случаев данного рака и проведен анализ их степени на основе базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER). Выявлено, что 53,4% опухолей были I степени и 32,2% — 2 степени. На основании этих и других обработанных данных, установлено, что этот особый гистологический тип демонстрирует более низкую степень злокачественности.
Ключом к диагностике крибриформной карциномы молочной железы является наблюдение крибриформной структуры под микроскопом. Поэтому диагностика и классификация ИКК зависит от микроскопического анализа опухоли и иммуногистохимии (используется метод проводки с пропиткой парафиновыми средами).
Иммуногистохимические особенности, характерные для инвазивной крибриормной карциномы груди
Резекционные образцы фиксируют в 10% нейтральном формалине с последующей обычной дегидратацией и встраиванием парафина. Толщина каждого образца составляет 4 мкм. Выполняется окрашивание гематоксилином и эозином (H&E), затем проводится иммуногистохимия. Используемые антитела включают ER, PR, HER-2, Ki-67, Кальпонин, p63, CK5/6, CD10, E-кадгерин, p120, p53, CD56, CgA, Syn.
Инвазивная крибриформная карцинома молочной железы имеет тенденцию быть положительной по рецепторам эстрогена почти в 100% случаев, а рецепторам прогестерона почти в 70%. Заметной разницы в статусе рецепторов гормонов при чистом и смешанном типах решетчатой карциномы молочной железы не установлено. Рецептор эстрогена (ER) и рецептор прогестерона (PR) являются важными маркерами для направления терапии и определения прогноза.
Амплификация рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER-2) выявляется крайне редко. Статус Her2neu можно определить с помощью иммуногистохимии или методики FISH.
Учитывая положительные характеристики рецепторов PR, ER и отрицательные HER-2, крибриформные опухоли молочной железы относятся к люминальным.
На иммуногистохимических пятнах обычно отсутствуют миоэпителиальные клетки. Окрашивание также показывает, что решетчатые пространства не содержат материала базальной мембраны. Это говорит о том, что решетчатые опухолевые клетки имеют тенденцию не дифференцироваться в базалоидные клетки или лактирующий эпителий молочных желез.
Иммуногистохимическая диагностика инвазивного решетчатого рака молочной железы иногда основана на отрицательном иммуноцитохимическом окрашивании на ламинин, а также на ультраструктурных доказательствах дифференцировки просвета клетками, выстилающими кистозные пространства. По сути, это средство различения инвазивной крибриформной карциномы груди и аденоидно-кистозной карциномы груди. Отрицательное окрашивание ламинином предполагает отсутствие базальной пластинки вокруг островков опухолевых клеток и внутри кистоподобных пространств опухоли, что будет контрастировать с сильным положительным окрашиванием, наблюдаемым при аденоидно-кистозном раке молочной железы.
Если иммуногистохимическое окрашивание выявляет присутствие миоэпителиальных клеток, это может указывать на природу опухоли «in situ», а их отсутствие предполагает инвазивный контекст. Белковые красители, такие как кальпонин, p63 и тяжелая цепь гладкомышечного миозина, являются полезными маркерами для определения присутствия миоэпителиальных клеток в крибриформных карциномах молочной железы.
В проблемных случаях многие специалисты предпочитают использовать и p63, и кальпонин.
При анализе инвазивной крибриформной карциномы для миоэпителиальных клеток используются различные маркеры:
| Маркер | Чувствительность | Специфичность |
| Кальпонин | Превосходная | Очень хорошая |
| р63 | Превосходная | Превосходная |
| CD10 | Хорошая | Хорошая |
| Цитокератин с высоким молекулярным весом | Очень хорошая | Низкая |
| Маспин | Хорошая | Низкая |
| S100 | Хорошая | Очень низкая |
| Актин | Хорошая | Очень низкая |
E-кадгерин, по-видимому, является чувствительным маркером протоковой дифференцировки по сравнению с дольковой дифференцировкой, но его полезность при пограничных поражениях в настоящее время неизвестна.
Часто индекс маркировки Ki67 для инвазивных решетчатых карцином груди очень низкий. Этого можно ожидать при раке молочной железы «низкой степени», таком как чисто инвазивная решетчатая карцинома молочной железы. По результатам одного из исследований, индекс пролиферации Ki-67 находился в диапазоне от 2% до 20%, среди которых 58% (7/12) случаев имели ki67≤14%, а 42% (5/12) случаев имели Ki67>14%.
Ki-67 представляет собой ядерный антиген, который связан с потенциалом роста многих раковых опухолей и является маркером пролиферации, экспрессируемым только в циклических клетках. Как следствие, количественная оценка окрашивания Ki-67 на залитых парафином срезах опухоли молочной железы может дать довольно точную оценку индекса пролиферации отдельной опухоли рака молочной железы.
Чтобы исключить нейроэндокринную дифференцировку, проводят тестирование на наличие нейроэндокринных маркеров, таких как CD56, CgA и Syn, все результаты являются отрицательными.
Р120 и Е-кадгерин в клеточной мембране положительные, что предполагает источник опухоли из протоков.
Дифференциальная диагностика инвазивной крибриформной карциномы молочной железы
Дифференциальный диагноз ИКК:
- коллагенозный сферулез;
- крибриформная протоковая карцинома in situ (DCIS);
- аденоидно-кистозная карцинома
- карциноидная опухоль.
Важно распознать этот спектр гистоморфологии и дифференциальной диагностики, поскольку доброкачественные заболевания молочной железы или другие инвазивные виды рака молочной железы также могут демонстрировать крибриформную картину.
- Коллагенозный сферулез — это доброкачественное заболевание гиперплазии молочной железы, обнаруживаются часто случайно и демонстрируют редкие случаи опухолевого образования, тогда как при ИКК опухоль можно увидеть невооруженным глазом. Характерными признаками внутриполостного коллагенового сферулеза являются прозрачные, содержащие бесклеточные эозинофильные коллагеновые глобулы или мелкие аморфные вещества. Эти внутриполостные отложения состоят из компонентов базальной мембраны (коллаген IV типа и ламинин), причем матрикс и ядро эпителиальных клеток не имеют атипии. Эозинофильные коллагеновые глобулы окружены мышечным эпителием. В отличие от этого, ИКК или инвазивная крибриформная карцинома имеет островковидный рисунок инфильтрации, с отсутствием миоэпителия вокруг гнезда рака, а ядра имеют легкую или умеренную аномалию.
- Еще одним патологическим подражанием ИКК является протоковая карцинома in situ (DCIS), которая относится к неинвазивным ракам. Она имеет гладкий круговой контур с миоэпителиальными клетками, окружающими канальцы, и отсутствием волокнистой реакции вокруг стромы. С другой стороны, ИКК имеет неправильную островковидную инфильтрационную картину или угловую инфильтрационную картину. Окружающий образование миоэпителий отсутствует.
- Кроме того, аденоидно-кистозная карцинома молочной железы также является одним из дифференциальных диагнозов. Она состоит из двухклеточной популяции внутренних люминальных клеток и наружных миоэпителиально-базальных клеток. Истинные просветы железы выстланы протоковыми эпителиоцитами (EMA+, кератин+, CD117+). Применяется окрашивание альциановым синим, окрашивание PAS. Антитела Виментин+, Р63+, Кальпонин+. Несмотря на то, что крибриформная карцинома имеет сходную морфологию, в отличие от аденоидно-кистозной, она имеет только один тип клеток, с исчезновением базальных миоэпителиальных клеток. Кроме того, рецепторы ER и PR при аденоидно-кистозной обычно отрицательны, по сравнению с ИКК. Кроме того, она обычно не имеет компонента DCIS, в то время как ИКК часто из них состоит.
- Поскольку крибриформный паттерн также можно наблюдать при нейроэндокринных опухолях, поэтому также необходима дифференциальная диагностика нейроэндокринного рака молочной железы. В цитоплазме нейроэндокринных опухолей можно обнаружить эозинофильные гранулы, Также обнаруживаются положительные нейроэндокринные маркеры CD56, CgA и Syn. Это облегчает дифференцировку нейроэндокринных опухолей с крибриформной карциномой, так как они отрицательно реагирует на эти маркеры.
Кроме выше перечисленных, необходимо учитывать возможность метастазирования крибриформного узора из других мест, таких как слюнная железа, толстая кишка, предстательная железа, матка или яичники. В целом эти метастазы присутствуют с высокой степенью клеточной морфологии, а иммуногистохимия (например, CK20, CDX-2, PSA и PAX-8) полезна для дифференциальной диагностики метастазирования и определения места происхождения.
Лечение и прогноз инвазивного рака молочной железы решетчатой формы
Основной метод лечения инвазивной крибриформной карциномы молочной железы — хирургическое вмешательство. Выполняются:
- радикальная мастэктомия;
- операция с сохранением груди, если возможно адекватное хирургическое удаление опухоли.
Биопсия сторожевого лимфатического узла предпочтительнее лимфодиссекции из-за более низкой скорости метастазирования по лимфатической системе.
Для лучшего понимания биологии и лечения предложена молекулярная классификация рака молочной железы. С помощью иммуногистохимии установлено, что все случаи данного заболевания относятся к люминальному подтипу. Рекомендуется, чтобы благоприятные гистотипы (например, трубчатые, крибриформные, муцинозные и папиллярные типы) с люминальными опухолями не подходят ни для какой адъювантной терапии, в том числе эндокринной терапии. Однако такие решения должны приниматься осторожно. Так как если отсутствует лечение при инвазивной крибриформной карциноме все еще возможен местный рецидив, или отдаленный (преимущественно костный) метастаз. Поэтому во многих случаях считается, что химиотерапия и лучевая терапия остаются необходимыми для пациентов с высоким риском. Эндокринная терапия имеет значительный эффект, так как большинство опухолей положительно влияют на экспрессию ER или PR (эстроген-прогестерона).
Химиотерапия и лучевая терапия, вероятно, не оправдана, когда опухоль меньше 1 см и метастазы в подмышечные лимфоузлы по результатам биопсии сторожевого узла отсутствуют.
И все же, если проводится операция с сохранением груди, адъювантную терапию рекомендуется рассмотреть.
Например, по результатам одного из исследований, после операции три пациента получили адъювантную химиотерапию, три пациента лучевую терапию и три пациента адъювантную гормональную терапию. После чего за ними проводилось наблюдение. При медиане времени наблюдения 38 месяцев (диапазон, 4-70 месяцев) все пациенты выжили без поражения подмышечных лимфатических узлов или отдаленных метастазов. Однако один пациент, получавший лучевую терапию и тамоксифен в течение шести месяцев без химиотерапии, развил местный рецидив через 49 месяцев после операции по сохранению груди. После повторной операции пациентка получила шесть курсов химиотерапии (конкретный режим химиотерапии неизвестен) и адъювантную гормональную терапию (летрозол). После наблюдения в течение 22 месяцев пациент был жив и имел статус свободного от болезней пациента.
Долгосрочная выживаемость при решетчатой карциноме молочной железы составляет более 80%.
Прогноз при инвазивной решетчатой карциноме груди обычно очень хороший. Несмотря на то, что часто наблюдаются местные рецидивы, развития системного заболевания обычно не наблюдается.
Пятилетняя выживаемость для чистой и преимущественно решетчатой инвазивной карциномы молочной железы составляет в основном 100%, и около 80% для смешанной инвазивной решетчатой карциномы молочной железы, где решетчатые области составляют менее 50% опухоли. Для сравнения пятилетняя выживаемость при инвазивной протоковой карциноме составляет около 78%.
Сообщается, что длительная выживаемость инвазивного рака молочной железы крибриформной формы близка к 100%, когда он «чистый» или смешанный только с тубулярной карциномой (классический). Исход смешанной мск менее благоприятен, чем при чистой форме, но лучше, чем при инвазивной протоковой карциноме.
Частота метастазов в подмышечные лимфатические узлы немного неясна, сообщения варьируются от 14% до 40%, а метастазы, как правило, связаны с ядерной атипией (II степень) в раковых клетках. Но даже в этих случаях выживают почти 100% пациентов.
Продолжение статьи
- Часть 1. Крибриформная карцинома молочной железы. Характеристика. Диагностика.
- Часть 2. Гистологические признаки, характерные для инвазивной крибриформной карциномы груди.
