Генетическое ожирение: причины и диагностика

Многие полные люди завидуют тем, кто утверждает, что может есть все, что захочет, и при этом не поправляется. Правда ли, что люди с хорошей генетикой способны поддерживать оптимальный вес даже без упражнений и диеты? Что такое генетическое ожирение? Как бороться с лишним весом при плохой генетике?

Что такое ожирение

Ожирение — народная болезнь нашего времени, подразумевающая набор лишнего веса и связанное с этим визуальное и физическое изменение строения тела. 

Ожирение имеет для больного двойственное значение: 

• С одной стороны, физический аспект ожирения влияет на качество жизни, от психологической самооценки личности до  социальных реакций в обществе. 
• С другой стороны, ожирение является серьезным фактором риска для других заболеваний, таких как диабет 2 типа, гипертония, апноэ и бесплодие.

В настоящее время известно, что жировая ткань не только действует как орган накопления энергии, но и как эндокринный орган с эндокринной функцией, продуцируя различные биологически активные вещества, называемые адипоцитокинами, адипокинами. Изменение выработки адипокина при ожирении увеличивает риск развития диабета 2 типа, связанного с ожирением, и сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому крайне важно знать, что может привести к набору лишнего веса.

С риском ожирения бесспорно связаны экологические факторы, такие как поведение (переедание, отсутствие физической активности) и социально-экономический статус. Кроме того, набор лишнего веса может быть связан с различными генетическими причинами и последствиями, которые способствуют патогенезу ожирения.

Почему генетические патологии приводят к лишнему весу: механизм развития генетического ожирения

Последние исследования, проведенные во Франции, показали, что генетические патологии нарушают строение белков, участвующих в процессах регуляции аппетита и сбивают обмен веществ.

Аппетит регулируется головным мозгом, в котором находятся два важных центра – голода и насыщения. Они устроены по принципу торможения друг друга.

После употребления пищи объем желудка увеличивается и в мозг поступает сигнал о насыщении. При прохождении желудочного содержимого в кишечник происходят изменения в составе крови, которые также отслеживаются головным мозгом. В результате клетками жировой ткани адипоцитами вырабатывается белковый гормон лептин, который называют гормоном сытости. Центр насыщения получает команду, что больше есть не нужно.

В этом процессе участвует огромное количество белков, ферментов и гормонов, среди которых – вещества называемые мелонокортинами. Они вырабатываются отделом головного мозга – гипоталамусом и  связываются с особыми белками – рецепторами мелонокортинов MC4R. В результате чувство голода подавляется.

Гипоталамус вырабатывает и другие вещества, называемые агути-подобными белками (АПБ), задача которых – усиливать аппетит.  Они тоже могут связываться с рецепторами MC4R, но результат будет другим. При стойкой связи MC4R И АПБ развивается обжорство. Этот процесс гасится гормоном сытости лептином, который снижает выработку агути-подобных белков и способствует выработке α- меланоцит- стимулирующего гормона, гасящего аппетит. 

Однако при генетических аномалиях этот процесс нарушен. «Дефектные» рецепторы, пораженные генетическими нарушениями не связываются с мелонокортинами, а соединяются с  агути-подобными белками. Больной постоянно чувствует себя голодным. Такая аномалия часто бывает наследственной.

В этом процессе также участвуют ещё и ген, который кодирует дополнительный белок MC4R, также влияющий на обменные процессы.  

Поэтому существует несколько вариантов генных нарушений, ведущих к полноте. Ожирение на основе генетического фона подразделяется на три группы: моногенное, синдромное и полигенное ожирение.

Моногенное ожирение

При моногенном ожирении, как следует из его названия, причиной заболевания является дефект одного гена. Эта форма ожирения очень редка. Он наследуется по менделевским правилам и характеризуется ожирением, которое обычно начинается в раннем детстве и часто бывает экстремальным (Farooqi – O’Rahilly, 2006). 

Примеры:

• Мутация гена лептина (LEP) и гена рецептора лептина (LEPR). Гормон лептин играет ключевую роль в борьбе с голодом и сытостью. Дети с дефицитом лептина или рецептора лептина рождаются с нормальной массой тела, но в течение первых нескольких месяцев растут очень быстро, в итоге приобретая ожирение. Они постоянно хотят есть и быстро развивают диабет 2 типа в зрелом возрасте. Щитовидная железа у таких пациентов не функционирует должным образом, и период полового созревания заторможен. Но проблема в этом случае решаема. При своевременном терапевтическом введении лептина происходит успешная потеря веса.
• Мутация гена проопиомеланокортина (POMC). Дефект в гене вызывает раннее ожирение, болезнь Аддисона и красную пигментацию волос (Ichihara – Yamada, 2008). Ген проопиомеланокортина кодирует полипептид – предшественник различных белков, гормонов. Примеры включают меланоцитстимулирующие гормоны (MSH), эндорфин бета и адренокортикотрофический гормон (ACTH). Среди них особую роль в выработке меланина и контроле аппетита играет MSH, поэтому генный дефект вызывает проблемы с ожирением и пигментацией.
• Мутация гена рецептора меланокортина 4 (MC4R). MC4R является наиболее распространенной известной причиной моногенного ожирения, на его долю приходится примерно 2-3% детского ожирения. MC4R отвечает за связывание альфа-MSH, что делает его ключевой молекулой для контроля аппетита и веса. Мутация также вызывает ожирение в гетерозиготной форме, что объясняет его частоту.

Синдром ожирения

Синдром ожирения – это состояние, при котором ожирение возникает в сочетании с другими четко определенными клиническими фенотипами, такими как умственная отсталость или органо-специфические пороки развития. 

Сегодня мы знаем о двадцати пяти типах ожирения. Эти синдромы могут быть результатом неродственных генетических дефектов или хромосомных аномалий, они могут быть аутосомными, то есть дефектный ген расположен на физической хромосоме или связан с половой хромосомой, Х-хромосомой.

Одно из таких заболеваний — синдром Прадера-Вилли. Синдром характеризуется ранним ожирением, снижением мышечного тонуса у новорожденных, перееданием и легкой умственной отсталостью. Есть также типичные поражения органов, такие как низкий рост, маленькие руки и ноги, миндалевидные глаза и узкий череп. 

Заболевание связано с отсутствием области 15q11.2-q12 в отцовской хромосоме, и если тот же участок материнской хромосомы окажется дефектным, диагностируется аналогичное заболевание — синдром Ангельмана. Когда-то эту патологию называли синдромом счастливого ребенка, потому что один из его симптомов — постоянная улыбка. Люди с синдромом Ангельмана имеют задержки развития, в основном нарушения речи и движения, часто имеют расстройства ЭЭГ, эпилепсию и склонны к ожирению.

Также относится к группе синдромов ожирения синдром Барде-Бидля (BBS). BBS характеризуется ранним ожирением, прогрессирующим нарушением зрения, нарушениями развития рук и ног, трудностями в обучении и дислексией. Заболевание имеет аутосомно-рецессивное наследование. То есть дефектный ген находится на хромосоме и не функционирует, если ген, ответственный за заболевание, не присутствует на обоих хромосомах в паре. Поражение связано с мутациями в разных хромосомных областях.

Полигенное ожирение

Хотя генные варианты, вызывающие моногенное ожирение или синдром ожирения, имеют серьезные последствия, на уровне популяции они невелики. Гораздо чаще встречается полигенное ожирение. Также играет определенную роль взаимодействие между различными генетическими факторами и окружающей средой, предрасполагающей к ожирению. 

Многие гены способствуют появлению этой формы ожирения, но мы придаем конкретным вариантам идентифицированных генов небольшое значение. Исследования полигенного ожирения основаны на изучении однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и базовых повторов (polyCAs или микросателлитов), которые известны как полинуклеотиды. 

Ген, который соответствует определенным критериям, например, влияет на легко поддающийся измерению признак (вес тела) или демонстрирует фенотипическое различие вследствие генетической модификации, называется геном-кандидатом. В целом, варианты генов-кандидатов получают из моделей in vitro или из исследований на животных, а затем определяются с помощью исследований случай-контроль и семейных исследований, чтобы определить, связаны ли они с ожирением. 

В настоящее время известно несколько полиморфизмов, связанных с ожирением, что подтвердилось сразу в нескольких независимых исследованиях. Например, сообщалось, что полиморфизмы генов LEP и LEPR, уже упомянутые при моногенном ожирении, связаны с предпочтением к сладостям, что может быть дополнительным доказательством роли передачи сигналов лептина при ожирении.

Связанные с ожирением полиморфизмы были выявлены в генах каннабиноидного рецептора 1 (CBR1), дофаминового рецептора 2 (D2R) и серотонинового рецептора 2 (5-HT2), и, поскольку они являются нейрональными рецепторами, это признание подчеркивает важную роль нервной системы в развитии ожирения.

В отличие от этих анализов генов, в скрининговом анализе всего генома используется подход без гипотез, исследующий большое количество образцов, что увеличивает статистическую достоверность. Почти все крупные скрининговые исследования, проведенные до сегодняшнего дня, позволяют предположить, что с ожирением может быть связан полиморфизм гена FTO (жировая масса и ожирение). 

Исследования на людях и животных также показали, что этот ген играет роль в контроле аппетита. Предрасполагающий вариант увеличивает потребление пищи и уменьшает чувство сытости. Интересное наблюдение состоит в том, что на эффект предрасполагающего варианта гена влияет физическая активность, так что менее активные пациенты имеют более выраженный аппетит. (Walleyet et al., 2009).

Другое исследование определило, какие области хромосом могут быть связаны с ожирением и какие участки или полиморфизмы могут предрасполагать к ожирению. Для этого ученые изучили шесть различных групп населения (американцев, европейцев, азиатов, африканцев, амишей и индейцев пима). Гены, связанные с ожирением, были обнаружены во всех хромосомах (по крайней мере, в одной из изученных популяций), за исключением Y-хромосомы.

Эпигенетические эффекты

Эпигенетика исследует наследственные изменения в геноме, которые не изменяют нуклеотидную последовательность цепи ДНК. К ним относятся, например, метилирование ДНК, метилирование гистонов и модификация хроматина. Эпигенетический эффект синдрома ожирения давно известен, так же как и геномный импринтинг в развитии синдрома Прадера-Вилли и Ангельмана. 

Оба описанных заболевания встречаются очень редко из-за ошибки геномного импринтинга. Это означает, что когда формируются зародышевые клетки, определенные сегменты ДНК подвергаются вторичным изменениям, что приводит к различным последовательностям ДНК от матери и отца. Благодаря импринтингу фрагмент ДНК, унаследованный от одного из родителей, может оставаться активным, то есть может быть выраженным, а другой может терять свою функцию. 

То есть, если отцовская хромосома теряет свою функцию, то развивается синдром Прадера-Вилли. Если это происходит с материнской хромосомой, то диагностируется синдром Ангельмана. 

Существует также доказательство того, что также способствуют развитию полигенного ожирения родительская наследственность. Но пока провести различие между чисто экологическими эффектами и факторами окружающей среды, выраженными через эпигенетические факторы, сложно. Однако техническая разработка общегеномных анализов позволяет изучать эпигенетические вариации, поэтому ожидается, что мы совсем скоро узнаем гораздо больше о роли эпигенетики при ожирении.

Ожирение является сложным состоянием, которое может быть вызвано или изменено рядом факторов образа жизни.

Поскольку за последние несколько десятилетий в генетическом фонде человеческого вида не произошло никаких существенных изменений, гены не могут нести ответственность за эпидемическое распространение ожирения в течение короткого периода времени. Развитие привело к ожирению, индуцирующему образ жизни с чрезмерным потреблением энергии и отсутствием физической активности. 

Избыточное питание побуждает есть, и многим людям трудно соблюдать диету и постоянно менять свои привычки питания. Хотя генетическая составляющая важна, доказано что основную роль в развитии ожирения играют условия жизни (Holzapfel – Hauner, 2009). 

Тем не менее, теперь совершенно ясно, что генетика сильно влияет на эти процессы, именно поэтому существуют очень большие индивидуальные различия в развитии ожирения в одной и той же среде, предрасполагающей к ожирению. Таким образом, понимание генетического фона может приблизить нас к лечению ожирения и предотвращению развития сопутствующих заболеваний.

Мутации вызывают болезни

Иногда даже незначительные генетические аномалии вызывают набор веса при нормальном гормональном фоне. К сожалению, этот тип ожирения очень плохо диагностируется и практически не лечится.

Для изучения генетического ожирения во Франции было обследовано 9418 пациентов с лишним весом. «Дефектные» гены обнаружились у 6% больных. Оказалось, что три вида мутаций вызывают постоянное чувство голода, сопровождающееся повышенным уровнем сахара в крови и высоким артериальным давлением.

Выявлен вариант, не сопровождающийся повышенным аппетитом. У таких больных не было постоянного чувства голода, повышенного уровня сахара в крови и высокого АД. Они поправлялись из-за значительного снижения скорости обменных процессов.

Какие проблемы вызывает генетическое ожирение

• У больных нарушается выделение ещё одного важного белкового элемента, вырабатываемого отделом мозга – гипофизом – нейропептида Y, концентрация которого также должна падать при насыщении и возрастать при чувстве голода. Повышение его уровня приводит к отложению жира в области живота.
• Постоянное увеличение веса вызывает снижение чувствительности (толерантности) тканей к глюкозе и возникновению сахарного диабета второго типа. Диабетические поражение затрагивает сосуды, снижая их эластичность и приводя к гипертонии.
• При диабете страдают почки. Организм плохо фильтрует жидкость, которая скапливается в кровяном русле, ещё сильнее повышая артериальное давление.
• Жир, накапливающийся в области живота, постепенно переходит на внутренни�