Диагностика мужского бесплодия — часть II

Вторая часть статьи также отвечает на важные вопросы, касающиеся диагностики мужского бесплодия. В частности рассматриваются рекомендации международных экспертов в области генетических исследований, онкологии и др. сферах, связанных с мужской репродукцией.

Показания для проведения генетического скрининга бесплодных мужчин

Рекомендации по генетическому скринингу при бесплодии сосредоточены на оценке трех параметров: 

• кариотипа;
• микроделеции Y-хромосомы;
• мутации, ответственной за муковисцидоз.

Получит ли мужчина с пониженной фертильностью пользу от генетического тестирования, зависит от этиологии мужского бесплодия и степени фертильности. Тщательное собеседование и всестороннее физическое обследование в сочетании с дополнительными тестами: спермограммой, гормональными тестами, биопсией яичка, позволяют определить пациента в соответствующую диагностическую категорию.

Например, если в репродуктивном анамнезе у мужчины тяжелая олиго- или азооспермия и обнаруживаются факты, указывающие на возможную причину нарушения сперматогенеза, например, лечение методом химиотерапии, применение анаболических стероидов, двустороннее воспаление яичек, паротит, мукозит с последующей атрофией, генетическое тестирование не требуется. 

Микроделеции Y-хромосомы и кариотип у мужчин с нарушением сперматогенеза

Основываясь на рекомендациях составленных учеными на основе данных исследований и мнений Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), Американской урологической ассоциации (AUA), Европейской ассоциации урологов (EAU), рекомендуется, проводить тестирование как на кариотип, так и на микроделецию Y-хромосомы мужчинам, в анамнезе которых физикальное обследование и гормональные тесты выявили тяжелую олигоспермию или необструктивную азооспермию (NOA).

Исследование кариотипа

Мужчины с количеством сперматозоидов, менее чем 5 млн/мл, имеют аутосомные аномалии чаще (около 4%), чем в фертильной популяции. Самый высокий процент расстройств касается случаев НОА. Наиболее распространенная анеуплоидия половых хромосом — синдром Клайнфелтера. Транслокации обнаруживаются у мужчин с тяжелой олиго- или азооспермией. 

Анализ кариотипа следует проводить либо перед использованием эякулята при внутрицитоплазматической инъекции (ИКСИ) или перед операцией по сбору сперматозоидов с яичка. Раннее и точное распознавание хромосомной транслокации значительно влияет на диагностический процесс и управление запланированным циклом ИКСИ.

Анализ микроделеции в Y-хромосоме

Из-за неправильного распределения генетического материала в Y-хромосоме, образуются микроделеции — потери участков. Из генома могут частично или полностью удаляться области с фактором азооспермии (AZF) a или b / c. Гены, расположенные в этих областях, отвечают за правильное течение сперматогенеза. 

Общая частота микроделеции в Y-хромосоме в области AZFc составляет 1/27 мужчин и варьируется в зависимости от гаплотипа Y-хромосомы. Проведение исследования микроделеции по Y-хромосоме у мужчин с тяжелой олиго- или азооспермией до начала любой терапии (ИКСИ с использованием сперматозоидов эякулята или из яичка) позволяет оценить прогноз и рассмотреть вопрос о преимплантационной генетической диагностике. 

Данные показывают, что в случае микроделеции областей AZFa и AZFb, сперматозоиды не могут быть получены хирургическим путем. В этой ситуации хирургическое вмешательство бесполезно и болезненно. Ненужным действием также будет стимуляция яичников женщины. 

Микроделеция AZFc вызывает количественное снижение сперматогенеза при сохранении качества и функции сперматозоидов. Это означает, что мужчины с микроделецией области AZFc могут производить сперму, способную к оплодотворению, что дает возможность развития эмбрионов и беременности. При этом все потомки мужского пола будут напрямую наследовать эту микроделецию.

Основываясь на достоверных данных, разработана строгая рекомендация о том, что все мужчины с диагнозом тяжелой олигозооспермии (<5 млн/мл) или NOA должны тестироваться на микроделецию в Y-хромосоме перед любой терапевтической процедурой.

Исследование мутации гена CFTR у мужчин с клиническими признаками муковисцидоза

Мужчины с симптомами кистозного фиброза (дисфункция легких и поджелудочной железы) также часто имеют двусторонние дефекты семявыносящего протока и семенных пузырьков, что приводит к малому объему эякулята, низкому pH и эякуляту без сперматозоидов. Частота заболевания у мужчин североевропейского происхождения составляет 1: 2000. 

Подобный процент мужчин, у которых эякулят характеризуется низким объемом, кислым pH и недостатком сперматозоидов, регистрируется в случаях врожденного двустороннего отсутствия семявыносящих протоков — CBAVD) с легкими нарушениями дыхания или работы поджелудочной железы. Подавляющее большинство таких мужчин имеют патогенные аллели гена, ответственного за регуляцию трансмембранной проводимости при муковисцидозе, унаследованном от матери и отца. 

Форма патологии зависит от того, какие патогенные варианты наследует человек. Обнаружено более 1985 мутаций гена CFTR. Ген CFTR имеет 27 экзонов, охватывающих 250 000 пар оснований (т.п.н.) на хромосоме 7 (7q31), и кодирует мРНК 6,5 т.п.н., транскрибированную в белковый продукт из 1480 аминокислот. Некоторые мутации, такие как c.1521_1523delCTT (согласно традиционной номенклатуре: F508del), оказывают негативное влияние на количество или активность белка CFTR.

Другие генетические варианты, например полиморфизм 5Т на интроне 8 (5Т), влияют на количество или активность белка CFTR незначительно. А сочетание обеих этих мутаций коррелирует со степенью выраженности и тяжести заболевания.

Например, мужчина, являясь гомозиготным по c.1521_1523dCTCT, имеет симптоматическое заболевание дыхательных путей и поджелудочной железы, которое проявляется и диагностируется в детстве.  Однако, если он унаследовал вариант 5T в одном аллеле и мутацию c.1521_1523delCTT в другом (таким образом демонстрируя гетерозиготный комплексный генотип), функция легких и поджелудочной железы может быть клинически нормальной, и CBAVD будет единственным обнаруживаемым фенотипическим последствием заболевания. 

Двусторонняя патология семявыносящего протока — наиболее чувствительный показатель аномалий в обоих аллелях CFTR, так как разные эпителиальные ткани показывают разную экспрессию и чувствительность к мутациям рассматриваемого гена. Кроме того, степень выраженности фенотипа может быть модифицирована неродственными полиморфизмами генов, такими как TGFB1 (кодирующий трансформирующий фактор роста) и EDNRA (кодирующий рецептор эндотелина типа A). 

Одно из последних обследований мужчин с диагнозом CBAVD показало, что по меньшей мере одна мутация обнаруживается у 78% пациентов. Наиболее распространенные гетерозиготные пары мутаций — F508del / 5T (17% случаев CBAVD) и F508del / R117H (4% случаев CBAVD). 

Последовательность polyT на интроне 8 имеет 3 аллеля, содержащих 5, 7 и 9 тимидиловых нуклеотидных повторов, которые встречаются в 5%, 85% и 10% от общей популяции. 5T вмешивается в процесс сборки генов, что способствует потере последовательности экзона 9 из молекулы мРНК и, следовательно, приводит к снижению экспрессии полноразмерного белкового продукта. 

Поскольку вариант 5T обладает патогенным эффектом, если он находится в транс-положении (то есть в отдельном аллеле) относительно другой патогенной мутации CFTR, например F508del, у мужчин с CBAVD следует оценивать последовательность polyT в интроне 8. Оценка этой области часто является дополнительным исследованием, если распознана мутация R117H.

Многие исследования были проведены в первые годы после открытия взаимосвязи между мутациями CBAVD и CFTR, когда было мало что известно и изучено, поэтому их результаты дают неполную информацию. Чем более полно обследование, тем больше будет количество пациентов, у которых диагностирована вторая мутация. 

Хотя статистический эффект мутации CFTR был четко установлен в большинстве случаев CBAVD, пока этот метаанализ имеет определенные суммарные значения, которые, вероятно, изменятся в ближайшие годы, благодаря разработке еще более всестороннего исследования мутации CFTR у мужчин с CBAVD.

Важно учитывать, что распределение мутаций и полиморфизмов CFTR варьируется в зависимости от этнического или географического происхождения пациента. Уже известно, что наиболее распространенная мутация муковисцидоза в мире — F508del, и ее частота достигает следующих значений в отдельных группах пациентов: 

• 70–80% у мужчин из Северной Европы:
• 50% — у пациентов из Южной Европы;
• 48% — у афроамериканцев;
• 46% — у латиноамериканских американцев;
• 30% — у евреев-ашкенази;
• 18% — у тунисцев;
• менее 18% — у коренных американцев. 

Наиболее часто встречающаяся мутация (48%) в ашкеназской еврейской популяции — c.3846G> A (согласно традиционной номенклатуре: W1282X). 

Результаты метаанализа, сфокусированного на вариантах F508del, 5T и M470V, подтверждают вышеприведенные данные и указывают на наличие значимых взаимосвязей между F508del и CBAVD, 5T и CBAVD.

В случае муковисцидоза или CBAVD, аномальность гена муковисцидоза должна быть проверена и у партнерши. Это необходимо для определения риска наследования одной из двух отцовских и материнских мутаций и клинического проявления муковисцидоза или CBAVD у потомства мужского пола. 

Генетическое обследование мужчин с CBAVD также позволяет получать информацию, полезную для братьев и сестер, которые с вероятностью 75% имеют хотя бы одну (или, возможно, обе) мутации, унаследованные от родителей. 

У пациентов могут быть легкие симптомы муковисцидоза, такие как синусит или бронхит, ранее не распознаваемые как связанные с мутацией CFTR. Благодаря полному знанию генетического происхождения, они могут рассматриваться врачом под другим углом, так как не все случаи CBAVD вызваны мутациями и аномалиями CFTR. 

Основной причиной этого заболевания могут быть генетические причины, влияющие на развитие внутрипочечного тракта. Конечный фенотип может представлять собой CBAVD и односторонний почечный агенез. Следовательно, пациентам с подтвержденным CBAVD, у которых нет мутации CFTR, обязательно показано тщательное ультразвуковое обследование почек. 

Таким образом, разработана строгая рекомендация, основанная на весьма достоверных данных, проводить тестирование на мутации CFTR всем мужчинам с CBAVD или страдающим муковисцидозом.

Влияют ли оральные пищевые добавки с антиоксидантами и растительные препараты на мужскую фертильность? Стоит ли их рассматривать как фактор в диагностике и использовать в лечении?

Учеными получено множество данных, подтверждающих, что окислительный стресс играет ключевую роль в нарушении функции сперматозоидов и приводит к бесплодию. Таким образом, использование антиоксидантов при лечении бесплодных мужчин должно улучшать качество спермы и повышать фертильность. 

Тем не менее, врачи задаются вопросом: есть ли научные доказательства, подтверждающие это? Чтобы ответить, ученые рассмотрели результаты крупных исследований и сообщения, включающие факты лечения бесплодия травами. 

Оценивались порядка пятидесяти систематических обзоров, освещающих использование антиоксидантов. Исходные данные оказались слабыми. Процент беременностей был указан только в 7 из 48 исследований, а рождение живых детей учитывалось только в 4-х публикациях. 

Специалисты пришли к выводу, что из-за отсутствия данных о проценте живорождений детей и клинически подтвержденных беременностей во всех клинических исследованиях, однозначный вывод относительно обоснованности применения антиоксидантов у бесплодных мужчин сделать нельзя. 

По их мнению, антиоксидантные добавки у бесплодных мужчин могут увеличить рождаемость жизнеспособных детей, но достоверность этого вывода довольно низкая. Для подтверждения полученных результатов необходимо провести хорошо спланированные рандомизированные и плацебо-контролируемые исследования с участием большого числа участников.  

Еще меньшее количество исследований было проанализировано с точки зрения использования лекарственных средств растительного происхождения (препараты Y-virilin и Addyzoa, шафран). Две трети результатов показали некоторое улучшение параметров спермы, и в одном случае было выявлено положительное влияние на плотность мембраны сперматозоидов. 

Два исследования после лечения травами показали улучшение целостности ДНК спермы. Но при этом только одно из трех исследований выявило положительное влияние лечения травами на показатели беременности. Неблагоприятные реакции, большинство из которых были легкими или умеренными, были зарегистрированы в 16,6% исследований. Большое количество пациентов получили неблагоприятные гематологические реакции при лечении препаратом, содержащим шафран (исследования Safarinejada).

Анализ приведенных выше данных позволяет сделать четкий вывод: большинство доступных исследований по применению антиоксидантов и фитотерапии в лечении мужского бесплодия характеризуется низким методологическим качеством. Кроме того, разнообразный характер отдельных исследований затрудняет проведение метаанализа. Эта трудность еще более усугубляется отсутствием стандартизации методов измерения окислительного стресса, антиоксидантной способности и повреждения ДНК. 

Кроме того, многие из исследователей не установили четких критериев для выбора подгрупп, например, подтвержденного присутствия высокоактивных видов кислорода, уровня повреждения ДНК или сниженной антиоксидантной способности. 

Учитывая это, можно предположить, что пероральная антиоксидантная терапия может улучшить параметры спермы, связанные с окислительными процессами либо за счет снижения окислительного стресса, либо за счет увеличения общего антиоксидантного потенциала. В некоторых случаях положительный эффект такого лечения выражается в улучшении параметров спермы, чаще всего подвижности сперматозоидов. Но данные по этим вопросам недостоверны.

Что касается лечения травами, то здесь вообще нельзя делать никаких выводов из–за отсутствия адекватных исследований.

Каково влияние рака и связанного с ним лечения на репродуктивное здоровье мужчины и его партнерши. Какова возможность рождения детей?

Несмотря на наличие обзоров исследований и основных рекомендаций, сделанных в этой области Американским обществом клинической онкологии (ASCO), руководство к действию все еще находится в стадии разработки. 

До сих пор опубликовано мало данных по наиболее важным аспектам этой проблемы. Например, до сих пор нет четкого понятия относительно необходимого периода использования противозачаточных средств после онкологического лечения. Также недостаточно изучалось репродуктивное здоровье людей, у которых был рак в подростковом или взрослом возрасте.

Однако в общем рекомендации крупных медицинских обществ Европы и США — Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) и ASCO — совпадают.

Важные аспекты, связанные с репродукцией при раке:

• Врач, должен предполагать вероятность снижения фертильности в результате терапии до наступления этого события. Поэтому он обязан предоставить пациенту информацию о влиянии противоопухолевого лечения на сперматогенез и рассказать о возможности хранения сперматозоидов методом криоконсервации. Независимо от того, связано ли лечение с высоким или низким риском долгосрочного нарушения фертильности, нужно принимать во внимание различия в индивидуальном ответе на лечение и возможный рецидив заболевания. 
• Несмотря на недостаточность данных о влиянии противораковой терапии на сперматогенез, при диагностике бесплодия следует обязательно учитывать наличие в анамнезе противоопухолевой терапии. Но  факт должен использоваться только как одна из вероятных причин бесплодия. 
• Шансы на восстановление нормального состояния даже после 10 лет азооспермии из-за радиотерапии, облучения или химиотерапии невелики, но результаты диагностики бесплодия часто показывают и другие причины ненаступления беременности. Т.е. проведение химиотерапии и др. не гарантирует наступление бесплодия. Поэтому пациенту нужно в любом случае использовать контрацепцию, если он не планирует иметь ребенка. 
• При лечении злокачественной опухоли не следует активно пытаться зачать ребенка. Однако, если это происходит, терапия не является показателем для запланированного прерывания беременности. Но пара должна получить консультацию и провести соответствующую диагностику плода, включая, как минимум, скрининговые ультразвуковые исследования. 
• Важно учитывать, что при зачатии от мужчины с онкологией частота осложнений беременности, таких как преждевременные роды, низкая масса тела при рождении или невынашивание беременности, также схожа с общей популяцией, в то время как данные о риске пороков развития противоречивы. Чтобы избежать проблем, рекомендуется планировать зачатие, что предполагает полноценное обследование, включая генетику, обоих супругов. 
• Крайне желательно скоординированное сотрудничество между врачами, занимающимися лечением злокачественных опухолей, и специалистами по репродуктивной медицине, хотя, к сожалению, это не всегда достижимо.

Фертильность у мужчин, у которых был рак, ограничена, но результаты показывают, что независимо от типа рака, возраста пациента, режима лечения и используемой дозы, есть подгруппы мужчин, у которых фертильность не отличается от таковой у мужчин в популяции в целом. Это значит, что нельзя при диагностике бесплодия у мужчин брать за основную причину наличие рака в анамнезе, важно исследовать весь спектр возможных причин.

Какое влияние оказывает варикоцеле на мужскую фертильность и улучшает ли хирургическое лечение этой патологии параметры спермы и фертильность?

В этом вопросе ВОЗ рекомендует следовать руководящим указаниям Практического комитета ASRM и Общества репродукции и урологии мужчин (4 степень достоверности данных). 

• Обследование на варикоцеле предлагается бесплодным парам в случае нарушений параметров спермы и исключения женского фактора бесплодия, принимая во внимание возраст женщины и овариальный запас яичников.
• Независимо от наличия варикоцеле и аномальных параметров спермы, экстракорпоральное оплодотворение с ИКСИ может рассматриваться как первичное лечение, когда это необходимо из-за фактора женского бесплодия.
• Необходимость диагностики и лечения варикозного расширения вен должно основываться на опыте и знаниях лечащего врача, оценивающего фертильность обоих партнеров.

Из-за различий между руководящими принципами EAU, ASRM и AUA, касающимися варикоцеле, и сложного характера проведения долгосрочного проспективного исследования, которое однозначно ответило бы на поставленный вопрос, необходимы дальнейшие исследования для руководства клиническим лечением.

Источники

• AUA. Оценка мужчин с азооспермией: Отчет о практике AUA. Американская урологическая ассоциация, 2011 г.
• Юнгвирт А., Димер Т., Доль Г.Р. и др.: Руководство ЕАУ по мужскому бесплодию, 2015. Рекомендации Европейской ассоциации урологов.
• Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины; Общество мужской репродукции и урологии: доклад о варикоцеле и бесплодии — мнение комитета. Fertil. 2014; 102: 1556–1560.
• Маскареньяс М.Н., Флаксман С.Р., Бурма Т., Вандерпол С., Стивенс Г.А.: Национальные, региональные и глобальные тенденции распространенности бесплодия с 1990 года: систематический анализ 277 обследований здоровья. PLoS Med., 2012; 9: e1 001 356.
• Вентимилья Э., Капогроссо П., Боэри Л. и др.: Утверждение руководящих принципов / рекомендаций Американского общества репродуктивной медицины для белых европейских мужчин, страдающих бесплодием. Fertil, 2016; 106: 1076-1082.
• Carrell DT, De Jonge CJ: тревожное состояние результатов анализа спермы. Андрология, 2016; 4: 761–762.
• Айткен Р.Дж., Смит Т.Б., Джоблинг М.С., Бейкер М.А., Де Иулиис Г.Н. Окислительный стресс и репродуктивное здоровье мужчин. Азиат Дж. Андрол., 2014; 16: 31–38.
• Шоуэлл М.Г., Макензи-Проктор Р., Браун Дж., Яздани А., Станкевич М.Т., Харт Р.Дж .: Антиоксиданты для мужской бесплодия. Кокрановская база данных Syst. Rev., 2014; CD007 411. DOI: 10.1002 / 14 651 858.CD007 411.
• Райган М., Ягмаи Б., Амиряннти Н. и др. Добавки микроэлементов, сульфат цинка и фолиевая кислота не улучшали функциональные параметры сперматозоидов у мужчин с олигоастенотератозооспермией. Андрология, 2014; 46: 956–962.
• Ому А.Е., Дахти Х., Аль-Отман С.: Лечение астенозооспермии сульфатом цинка: андрологический, иммунологический и акушерский исход. Eur. J. Obstet. Gynaecol. Reprod. Biol., 1998; 79: 179–184.
• Ому А.Е., Аль-Аземи М.К., Кехинде Е.О., Аним Дж.Т., Ориово М.А., Мэтью Т.С.: Указание механизмов, участвующих в улучшении параметров сперматозоидов цинковой терапией Med. Princ. Практ., 2008; 17: 108–116.
• Safarinejad MR, Shafiei N., Safarinejad SA: проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование влияния шафрана (Crocus sativus Linn.) На параметры спермы и антиоксидантную способность семенной плазмы у бесплодных мужчин с идиопатической олигоастенотератозооспермией. Phytother. Res., 2011; 25: 508-516.
• Розен С.Г., Марсалек Дж.Д., Ирензе К. и др.: Делеции AZFc и сперматогенная недостаточность: популяционное исследование 20000 Y-хромосом. Amer. Дж. Хум. Генет., 2012; 91: 890–896.
• Краус С., Хофслут Л., Симони М., Туттельманн Ф.: Руководство по наилучшей практике EAA / EMQN для молекулярной диагностики микроделеций Y-хромосомы: состояние дел в 2013 г. Andrology, 2014; 2: 5–19.
• ASRM Диагностическая оценка бесплодного мужчины: мнение комитета. Практический комитет Американского общества репродуктивной медицины. Fertil. Steril., 2012b; 98: 294–301.
• Яценко А.Н., Яценко С.А., Веедин Дж. У. и др. Комплексное пятилетнее исследование цитогенетических аберраций у 668 бесплодных мужчин. J. Urol., 2010; 183: 1636–1642.
• Дул Э.С., Ван Эхтен-Арендс Дж., Гроен Х., Дийхуэйзен Т., Лэнд Дж. А., Ван Равенсваай-Артс КМ: Хромосомные аномалии у азооспермических и неазооспермических бесплодных мужчин: цифры, требующие скрининга предотвратить неблагоприятные исходы беременности. Hum. Reprod., 2012; 27: 2850-2856.
• Оутс Р.Д., Силбер С., Браун Л.Г., Стр. DC: Клиническая характеристика 42 мужчин с олигоспермией или азооспермией с микроделецией области AZFc Y-хромосомы и 18 детей, зачатых через ИКСИ. Hum. Reprod., 2002; 17: 2813–2824.
• Yu JM, Chen ZH, Ni Y., Li ZX: мутации CFTR у мужчин с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (CBAVD): системный обзор и метаанализ. Hum. Reprod., 2012; 27: 25–35.
• Xu X., Zheng J., Liao Q. и др.: Метаанализ 4 вариантов CFTR, связанных с риском врожденного двустороннего отсутствия семявыносящего протока. J. Clin. Биоинформ., 2014; 4: 11.
• Ломмацш С.Т., Арис Р.: Генетика муковисцидоза. Семин. Respir. Crit. Care Med., 2009; 30: 531-538.
• Хаваси В., Роу С.М., Колеттис П.Н. и др.: Ассоциация генетических модификаторов муковисцидоза с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков. Fertil. Steril., 2010; 94: 2122-2127.
• Чен Н., Прада А.Е .: Разработка аллель-специфической мультиплексной ПЦР для определения длины поли-Т в интроне 8 CFTR. PeerJ., 2014; 2: с468. DOI: 10.7717 / peerj.468.
• Ангиано А., Оутс Р.Д., Амос Дж.А. и др.: Врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока. В первую очередь генитальная форма муковисцидоза. JAMA, 1992; 267: 1794-1797.
• McCallum TJ, Milunsky JM, Munarriz R., Carson R., Sadeghi-Nejad H., Oates RD: односторонняя почечная агенезия, связанная с врожденным двусторонним отсутствием семявыносящего протока: фенотипические находки и генетические соображения. Hum. Reprod., 2001; 16: 282–288.
• Tournaye H., Dohle GR, Barratt CL: Сохранение фертильности у мужчин с онкологическими заболеваниями. Ланцет, 2014; 384: 1295–1301.
• Сампласки М.К., Нангиа А.К .: Неблагоприятное влияние обычных лекарств на мужскую фертильность. Туземный Rev. Урол., 2015; 12: 401–413.
• Лорен А.В., Мангу П.Б., Бек Л.Н. и др.: Сохранение фертильности у пациентов с раком: обновление руководства по клинической практике Американского общества клинической онкологии. J. Clin. Oncol., 2013; 31: 2500–2510.
• Peccatori FA, Azim HA Jr, Orecchia R., et al. от имени Рабочей группы по руководствам ESMO. Рак, беременность и фертильность: Руководство ESMO по клинической практике для диагностики, лечения и последующего наблюдения. Ann. Oncol., 2013; 24: vi160 – vi170.
• Сандеман Т. Ф.: Влияние рентгеновского излучения на фертильность мужского пола человека. Британия J. Radiol., 1966; 39: 901–907.
• Rovó A., Tichelli A., Passweg JRet al.: Сперматогенез у выживших после длительной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток связан с возрастом, временным интервалом после трансплантации и, по-видимому, отсутствием хронической GvHD. Кровь, 2006; 108: 1100–1105.
• Мейстрих М.Л., Уилсон Г., Браун Б.В., Да Кунья М.Ф., Липшульц Л.Л .: Влияние циклофосфамида на длительное сокращение сперматозоидов у мужчин, получавших комбинированную химиотерапию по поводу карциномы Юинга и мягких тканей. Рак, 1992; 70: 2703–2712.
• Хейкенс Дж., Берендт Х., Адриансе Р., Бергхут А.: Необратимое повреждение гонад у мужчин, выживших после болезни Ходжкина у детей. Рак, 1996; 78: 2020–2024.
• Де Сантис М., Цезари Э., Кавальер А. и др .: Отцовское облучение и консультирование: опыт службы тератологической информации. Reprod. Toxicol., 2008; 26: 42–46.
• Stahl O., Boyd HA, Giwercman A. и др.: Риск аномалий при рождении у детей с раком в анамнезе: когортное исследование с использованием датского и шведского национальных реестров. Дж. Натл. Рак Inst., 2011; 103: 398–406.
• Шридхарани А., Оуэн Р.К., Элкелани О.О., Ким Е.Д .: Значение руководств по клинической практике по выявлению и лечению варикоцеле у взрослых. Азиат Дж. Андрол., 2016; 18: 269–275.
• Косик К.С., Сейновский Т.Дж., Райхле М.Е., Цехановер А., Балтимор Д.: путь к пониманию нейродегенерации. Наука, 2016; 353: 872–873.
• Харпер Дж., Магли М.К., Лундин К., Барратт К.Л., Бризон Д.: Когда и как следует внедрять новые технологии в лабораторию ЭКО? Hum. Reprod., 2012; 27: 303–313.
• Харпер Дж., Джексон Э., Сермон К. и др.: Адъюнкты в лаборатории ЭКО: где доказательства для «дополнительных» вмешательств? Hum. Reprod., 2017; 31: 1-7.
• Спенсер Э.А., Махтани К.Р., Голдакр Б., Хенеган С. Заявки на вмешательства в области фертильности: систематическая оценка заявлений на веб-сайтах британского центра фертильности BMJ Open, 2016; 6: e013 940.
• Evers JL: шаткая доказательная база репродуктивной медицины. Reprod. Biomed. Онлайн, 2013; 27: 742–746.
• Барратт К.Л . : Есть ли надежное будущее для исследований в области репродукции? Mol. Hum. Reprod., 2016a; 22: 1–2.
• Барратт К.Л .: Предимплантационный генетический скрининг – 23 года для навигации и перевода на клиническую арену. Нам нужна новая дорожная карта! Mol. Hum. Reprod., 2016b; 22: 837–838.
• Глюйовский Д., Суэльдо С. Э., Борги С., Никотра П., Андреуччи С., Чаппони А.: Вводящие в заблуждение сообщения и интерпретация результатов в журналах по основным бесплодиям. Fertil. Стериль., 2016; 105: 1301–1306.
• Бейкер М .: 1500 ученых поднимают крышку на воспроизводимость. Природа, 2016; 533: 452–454.
• Скаккебек Н.Е., Раджперт-Де Мейтс Э., Бак Луи Г.М. и др.: Нарушения репродуктивной функции у мужчин и тенденции к фертильности: влияние окружающей среды и генетическая восприимчивость. Physiol. Rev., 2016; 96: 55–97.
• Сикленка К., Эркек С., Годманн М. и др.: Нарушение метилирования гистонов в развивающихся сперматозоидах ухудшает здоровье потомства трансгенерационно. Наука, 2015; 350: aab2006. DOI: 10.1126 / science.aab2006.
• Танака А., Нагайоши М., Такемото Й., Тет и др .: Четырнадцать детей, рожденных после круглой инъекции сперматид в ооциты человека. Proc. Natl. Акад. Sci. США, 2015; 112: 14 629–14 634.
• Хаузер Р., Скаккебек Н.Е., Хасс У. и др.: Нарушения репродуктивной функции у мужчин, заболевания и стоимость воздействия эндокринных разрушающих химических веществ в Европейском союзе. J. Clin. Эндокринол. Metab., 2015; 100: 1267-1277.
• Трасанде Л., Зоеллер Р.Т., Хасс У. и др. Бремя болезней и стоимость воздействия химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы, в Европейском союзе: обновленный анализ. Андрология, 2016; 4: 565-572.
• Олссон М.: Стоимость бездействия: социально-экономический анализ затрат, связанных с воздействием веществ, разрушающих эндокринную систему, на репродуктивное здоровье мужчин. 2014. Совет Министров Северных Стран 2014 1-94 www.miljodirektoratet.no/Documents/ публикацииasjoner / M289 / M289.pdf.
• Вудрафф Т.Дж .: Реализация – бремя болезней для окружающей среды. Что нужно, чтобы люди обращали внимание на окружающую среду и здоровье? J. Clin. Эндокринол., 2015; 100: 1241–1244.
• Финни Э., Бранниган Р. Э. Обучение репродуктивному здоровью мужчин во время обучения в бакалавриате: неудовлетворенная потребность в следующем поколении. Fertil. Стериль., 2017; 107: 32–33.
• Малакофф Д.: На самом деле. Наука, 2017; 355: 563.
• Кэрни П.: Понимание государственной политики. Теории и проблемы. Хэмпшир: Palgrave Publishers, 2012; 329.
• Cairney PBlog о государственной политике https://paulcairney.wordpress.com/blog/ (8 марта 2017 г., дата последнего обращения) 2017 г.