Современные методы лечения первичных опухолей позволяют многим людям пережить раннюю стадию рака. Однако спустя годы или даже десятилетия они могут столкнуться с рецидивом. Рак, который ранее был побеждён, возвращается, но уже в новой форме — метастатической. Эта форма заболевания является главной причиной смерти от рака, хотя точные данные разнятся. По оценкам ученых, от половины до большинства случаев смерти от рака связаны с метастазами.
Чтобы дать людям больше шансов на выздоровление и надежду, важно понять, как раковые клетки успешно мигрируют и образуют новые колонии в организме. Исследования в этой области открывают новые перспективы для лечения.
Метастазы: загадка природы или случайность?
Метастазирование — это сложный процесс, который начинается с того, что раковая клетка покидает свою первоначальную опухоль.
Клетка, возникшая, например, в молочной железе, хорошо приспособлена к жизни там: она питается доступными жирными кислотами, противостоит местным угрозам и растет, образуя солидную опухоль. Но если ей удается попасть в кровоток, её ждёт стремительное путешествие со скоростью до 40 сантиметров в секунду. Сильные сдвигающие напряжения могут разорвать её на части. Если же клетка выживает и достигает новой ткани, например, мозга или спинномозговой жидкости, её ждёт новая среда, которая может быть совершенно иной. Пища, к которой она привыкла, может отсутствовать, а иммунные клетки или новые молекулы окружающей среды могут атаковать. Преодолеть это путешествие и адаптироваться к новым условиям — задача не из лёгких.
Это противоречит законам природы клеток. Перемещение и формирование новой опухоли — трудный путь, который под силу лишь немногим клеткам. Они должны покинуть опухоль, пережить кровоток и проникнуть в новую ткань. Даже после этого клетка может оставаться в состоянии покоя, пока окружение не поддержит её рост.
Неудивительно, что большинство отделившихся клеток погибают или не успевают сформировать метастазы. Многие специалисты считают метастазирование случайным и крайне неэффективным процессом.
Те клетки, которые всё же достигают своей цели, обладают устойчивостью и гибкостью. Они могут изменять свою биохимию, чтобы выживать в разных условиях. Некоторые даже посылают сигналы, чтобы подготовить орган для своего прибытия, создавая условия для роста.
Эти открытия указывают на то, что метастазирующие клетки могут быть уязвимы для новых методов лечения. Возможно, в будущем врачи смогут остановить или замедлить распространение рака, не дожидаясь появления метастазов.
Где могут развиваться метастазы?
С точки зрения метаболизма, раковые клетки чувствуют себя лучше всего в тканях, где они начали развиваться. Но есть и другие участки, где можно выжить. Ученые выяснили, что при перемещении первичные опухоли выбирают предпочтительные места для метастазирования. Например, рак предстательной железы обычно распространяется в кости.
Но так бывает не всегда. Некоторые клетки попадают в места, к которым они вряд ли адаптируются. Например, селезенка и скелетные мышцы, сопротивляются метастазированию. Причины этого разнообразны. Мышечные клетки потребляют много энергии, что заставляет их митохондрии выделять активные формы кислорода, включая перекись водорода. Эти токсичные молекулы, хотя и опасны, легко нейтрализуются местными мышечными клетками.
Тем не менее, опухолевые клетки, достигающие скелетных мышц через богатую питательными веществами кровь, редко там закрепляются. Исследователи предполагают, что это связано с активностью молекул кислорода, которые сдерживают их рост.
Некоторые ткани кажутся особенно недружелюбными к метастазам. Они могут способствовать образованию первичных опухолей, но вряд ли поддержат рост раковых клеток, прибывающих из других частей тела через кровь или лимфу. Понимание природы этих тканей может помочь ученым создать методы лечения, которые ограничивают распространение метастазов.
Вот несколько примеров:
| Орган | Варианты блокировки роста метастазов |
| Скелетные мышцы | Обладают уникальной способностью сокращаться, что может препятствовать росту рака. Раковые клетки не могут противостоять активным молекулам кислорода, которые производят энергозатратные мышцы. Сигналы, ограничивающие развитие мышечных стволовых клеток, влияют и на раковые. Они могут сливаться с мышечными волокнами, изменяя свои характеристики. |
| Щитовидная железа | Гормоны щитовидной железы укрепляют иммунитет органа против рака. Лодин, из которого эти гормоны производятся, создает окислительную среду, уничтожающую патогенные клетки. Высокая концентрация кислорода и низкое содержание углеводов как источника энергии препятствуют росту опухоли. |
| Селезенка | Селезенка разрушает старые красные кровяные тельца, высвобождая гем и железо. Эти элементы могут способствовать гибели раковых клеток через процесс ферроптоза. Артерия, питающая селезенку, резко меняет направление, что может препятствовать проникновению раковых клеток.Лимфа в селезенку не поступает, лишая раковые клетки одного из путей распространения. В селезенке присутствуют различные иммунные клетки, способные уничтожать злокачественные клетки. Ткани селезенки выделяют ингибиторы роста и токсичные вещества, усиливая борьбу с раковыми клетками. |
| Желтый костный мозг | В костях конечностей формируются жировые и костные клетки. Большое количество жировых клеток в желтом костном мозге, возможно, подавляет рост рака. Стабильная среда желтого костного мозга способствует «спячке» раковых клеток. |
Учёные обнаружили, что клетки рака молочной железы могут адаптироваться к новым условиям. Вандер Хайден и его команда имплантировали онкоклетки из молочной железы в жировую ткань и мозг мышей. В мозге нет необходимых для роста клеток жирных кислот, но после пересадки клетки научились синтезировать их самостоятельно.
Затем исследователи ввели мышам препарат, блокирующий производство жирных кислот. В результате раковые клетки в мозге начали расти вдвое медленнее, в то время как клетки в жировой ткани продолжали расти без проблем.
Опухоли иногда подготавливают благоприятные условия для своего появления, создавая так называемые «метастатические ниши». Раковые клетки выделяют в кровь и лимфу не только свои клетки, но и гормоны, ДНК и везикулы — крошечные жировые пузырьки. Эти везикулы могут содержать химические сигналы, которые изменяют ткани в отдаленных органах, чтобы они лучше подходили для опухолевых клеток. Это «обучение» помогает метастазирующим клеткам адаптироваться к новым условиям.
Даже микробы могут играть роль в этом процессе. В случае колоректального рака, бактерии из кишечника «обучают» печень принимать метастатические клетки. Кишечные бактерии проникают в опухоль, а затем преодолевают барьер между кишечником и организмом, попадая в печень и вызывая воспаление. Это создает благоприятные условия для закрепления раковых клеток, которые могут появиться позже.
Рис. 1 Факторы, влияющие на обмен веществ в организме, и риск метастазирования
Почему метастазы часто приживаются в легких: рак любит жирные кислоты
Бельгийские ученые исследовали процесс метастазирования в легких. Они выяснили, что ключевым фактором роста опухоли является доступ к жирным кислотам, в частности, к пальмитату. Этот компонент выполняет энергетическую функцию и входит в состав клеточных мембран.
Лёгкие уже содержат сурфактант — жирное вещество, которое покрывает их внутреннюю поверхность и защищает от разрушения. Когда исследователи кормили мышей жирной пищей, уровень пальмитата и других жирных кислот в легких увеличивался. При введении раковых клеток молочной железы высокожировая диета способствовала более чем двукратному росту метастазов в легких.
Чтобы выяснить, выделяют ли опухолевые клетки вещества, которые готовят легкие к их внедрению, ученые вырастили фрагменты опухоли молочной железы мыши в чашке Петри и собрали жидкость, содержащую все клеточные продукты. Введение этой жидкости мышам повышало уровень пальмитата в легких. При добавлении раковых клеток лечение также увеличивало количество метастазов.
Некий компонент, вырабатываемый раковыми клетками в лаборатории, стимулировал легкие вырабатывать больше пальмитата, хотя его природа до сих пор не установлена.
Когда раковая клетка молочной железы попадает в легкие, она находит там готовую жировую среду. Однако для эффективного использования этого ресурса клетке приходится изменять свою химию. Она делает это, модифицируя свои митохондрии для поглощения большего количества пальмитата. Эксперименты на мышах показали, что блокирование этого процесса препятствует метастазированию, независимо от количества пальмитата в организме. Это открытие может быть применимо и к людям.
Образ жизни и окружающая среда влияют на метаболизм и микробиом человека, что, в свою очередь, может способствовать или препятствовать метастазированию рака. Однако эти взаимосвязи сложны: вещества, которые кажутся полезными для метаболизма, например антиоксиданты, не всегда предотвращают распространение рака.
Как и почему раковые клетки приживаются в спинномозговой жидкости
Раковые клетки могут приспосабливаться не только к жирным тканям, например, легким, но и к крайне сложным условиям, таким как спинномозговая жидкость, которая окружает головной и спинной мозг.
Опухоли чаще всего возникают в местах, богатых питательными веществами: жирами, аминокислотами, кислородом и т. д. Эти компоненты необходимы быстрорастущим клеткам. Однако в спинномозговой жидкости их намного меньше. К тому же раковые клетки окружены поддерживающими клетками нервной системы и иммунными клетками, которые выделяют противоопухолевые вещества. И, тем не менее, метастазы в спинномозговую жидкость наблюдаются примерно у 5–10% пациентов с солидными опухолями и обычно приводят к смерти в течение нескольких месяцев.
Чтобы понять, как агрессивные клетки выживают, ученые исследовали пять образцов метастазов рака молочной железы и легких в спинномозговой жидкости. Все клетки активировали биохимическую систему, которая поглощает железо — важный элемент для производства энергии и создания новых клеточных структур. В рамках этой системы клетки выделяли белок липокалин-2, который связывал рассеянное железо из окружающей среды. Затем они производили белок транспортёр липокалина-2-железа, который доставлял этот комплекс внутрь клеток.
В исследованиях метастазирования в спинномозговую жидкость мыши обычно умирали менее чем за 40 дней. Однако учёные, дававшие им препарат дефероксамин, блокирующий доступ раковых клеток к железу, заметили, что мыши жили дольше.
Оказалось, раковые клетки увеличивают накопление железа в ответ на воспалительные молекулы, которые выделяют местные иммунные клетки. Из-за этого раковые клетки поглощают так много железа, что иммунные клетки не могут получить его в достаточном количестве.
Дефероксамин захватывает железо до того, как его успевает поглотить липокалин-2, и уровень железа в раковых клетках снижается. Благодаря этому мыши прожили почти в два раза дольше, чем те, которые не получали лечение. Препарат не действует на саму раковую опухоль, но изменяет её окружение, лишая её возможности получать необходимые ресурсы.
Почему антиоксиданты могут быть опасны при раке
Раковые клетки, перемещаясь по организму, нуждаются в защите от изменений метаболизма в новых условиях. Метастазы, по-видимому, способствуют выработке активных форм кислорода, которые могут уничтожить их изнутри.
Команда исследователей изучала это препятствие для метастазирования, вводя клетки человеческой меланомы мышам под кожу, где им должно быть комфортно, и в другие органы, чтобы проверить их способность вызывать метастазы.
В коже клетки меланомы не испытывают значительного окислительного стресса. Однако в крови и других органах клетки меланомы подвергаются стрессу из-за повышенного уровня активных форм кислорода.
Окислительный стресс убивает блуждающие клетки меланомы через процесс ферроптоза, при котором полиненасыщенные жирные кислоты в мембране клеток реагируют с железом. Однако некоторые клетки меланомы обретают защиту, проходя через лимфатическую систему. В лимфе их мембраны накапливают мононенасыщенные жирные кислоты, которые не реагируют с железом, что помогает клеткам противостоять ферроптозу.
Ученые также обнаружили, что клетки меланомы, эффективно метастазирующие, перестроили свой метаболизм. Они начали поглощать лактат из среды и использовать его для производства защитных молекул. Блокировка поглощения лактата снизила метастазы у мышей.
Рис. 2. Антиоксиданты могут способствовать образованию метастазов
Напротив, увеличение количества антиоксидантов у мышей способствовало выживанию метастазирующих клеток в крови и других органах. У некоторых мышей, получавших лечение антиоксидантами, количество метастатических клеток в кровотоке увеличилось более чем вдвое.
Эти результаты подтверждают выводы предыдущих исследований об антиоксидантах у онкологических пациентов. Десятилетиями учёные связывали приём антиоксидантов, бета-каротина и витамина Е, с увеличением заболеваемости раком лёгких и смертности среди курильщиков. У здоровых мужчин наблюдался повышенный риск рака предстательной железы.
Хотя эти исследования не рассматривали метастатический рак напрямую, связь всё же очевидна. Раковые клетки на определённых этапах развития особенно уязвимы к окислительному стрессу, поэтому антиоксиданты могут быть для них более полезны, чем для здоровых клеток.
Эти результаты показывают, что выбор диеты и приём добавок могут влиять на риск развития рака и метастазирования. Например, диета с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот может увеличить количество этих проферроптозных кислот в мембранах раковых клеток. Если клетки уже уязвимы, небольшое количество таких жиров может стать дополнительным фактором, способствующим их гибели.
Конечно, изменение рациона само по себе не излечит рак, но может замедлить его прогрессирование или усилить эффективность других методов лечения.
