Новые международные правила лечения диабета 2 типа

Каждые три года Американская ассоциация диабета (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) публикуют совместно разработанные рекомендации по гликемическому контролю у пациентов с диабетом типа 2. В издании 2018 года произошли серьезные изменения, включая правило выбора второго перорального средства в зависимости от наличия или отсутствия макро- или микрососудистых осложнений.

У пациентов с этими состояниями помимо основного орального препарата следует предпочитать ингибиторы SGLT-2, тогда как у пациентов без сосудистых осложнений могут быть использованы другие оральные препараты. Также была признана важной детерминантой выбора лечения стоимость терапии.

Что изменилось в направлении лечения диабета 2 типа

В 2018 году была опубликована новая совместная позиция авторитетных обществ. В области фармакотерапии диабета 2 типа можно отметить четыре основных изменения:

• Выбор второго противодиабетического препарата, добавляемого к метформину, должен основываться на наличии сердечно-сосудистых заболеваний или хронических заболеваний почек, а также на том, следует ли в первую очередь избегать гипогликемии или увеличения массы тела у конкретного пациента.
• Ингибиторы SGLT-2 становятся наиболее предпочтительными пероральными препаратами, главным образом из-за их кардиозащитного действия.
• Перед началом терапии инсулином у большинства пациентов следует рассмотреть возможность применения агонистов рецептора GLP-1.
• Стоимость терапии становится одним из основных факторов, определяющих выбор фармакотерапии.

Новое положение ADA и EASD не изменило отношение к метформину в качестве лекарственного средства первого выбора при лечении диабета типа 2. Введение выбора последующих — после метформина — противодиабетических препаратов должно производиться в зависимости от наличия и рисков развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний и заболеваний периферических артерий. Эти новшества были вызваны динамичным развитием диабетической фармакотерапии в последние 10 лет, и прежде всего новыми данными о влиянии современных антидиабетических препаратов на риск развития сердечно-сосудистых патологий. 

Что показали исследования

В 2005–2007 гг. для лечения диабета были введены первые препараты инкретина, то есть аналоги GLP-1 и ингибиторы DPP-4, а в 2012 г. в Европе появился первый ингибитор SGLT-2 — дапаглифлозин. С 2013 года,  в соответствии с рекомендацией Американского агентства по лекарствам и продуктам питания (FDA), проводились исследования сердечно-сосудистых исходов (CVOT).

Первые публикации в этой серии исследований были посвящены ингибиторам DPP-4 (глиптин) и показали нейтральное влияние этой группы препаратов на сердечно-сосудистый риск. Только саксаглиптин дал небольшое увеличение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности. 

Ученые не обнаружили никаких тревожных эффектов в следствии приема ситаглиптина и линаглиптина, поэтому эти лекарства в настоящее время считаются полностью безопасными с точки зрения кардиологии.

Их преимуществом также является низкий риск гипогликемии и увеличения веса, что означает, что в последнее десятилетие в большинстве европейских стран они все чаще значатся вторым препаратом, добавляемым к метформину, заменяя в этой роли сульфонилмочевины.

Эмпаглифлозин — ингибитор SGLT-2

Ключевое влияние при составлении новых рекомендаций оказали результаты исследования EMPA-REG OUTCOME, начатого в конце 2015 года, которое показало, что применение эмпаглифлозина, ингибитора SGLT-2, у пациентов после сердечно-сосудистого приступа приводит к статистически значимому (на 14%) снижению комбинированного риска смертей, связанных с сердечно-сосудистой патологией, нефатальных инфарктов и инсультов. 

Наиболее впечатляющим результатом было снижение относительного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, так как он составлял 38% в течение 3,5 лет наблюдения в среднем и наблюдался уже в первые недели употребления лекарств. В настоящее время считается, что эти препараты являются наиболее ответственными за улучшение работы сердечно-сосудистой системы и снижение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

С тех пор интерес к этой группе препаратов, которые снижают гликемию за счет ингибирования реабсорбции глюкозы в почках, а также оказывает ряд других метаболических, гемодинамических и гормональных активностей в организме, неизмеримо возрос. 

Канаглифлозин

Другим препаратом из этой группы, также снижающим риск смерти, сердечных приступов и нефатальных инсультов (все исследования, проводимые в соответствии с рекомендацией FDA, имеют такую ​​общую конечную точку), был канаглифлозин. 

Прием этого препарата пациентами с умеренной почечной недостаточностью, которые участвовали в исследовании CREDENCE (результаты опубликованы в апреле 2019 года), был связан не только с ингибированием хронического заболевания почек, но также с уменьшением смертей по причине сердечно-сосудистого приступа. 

Лираглутид — агонист рецептора GLP-1

В середине 2016 года было обнаружено, что лираглутид, агонист рецептора GLP-1, вводимый один раз в день подкожной инъекцией, также оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистый риск. Относительное снижение риска смерти от кардиологических причин было ниже, чем в случае эмпаглифлозина, и было зарегистрировано по крайней мере после одного года лечения, но было статистически значимым. 

Последующие исследования подтвердили общее благоприятное влияние на сердечно-сосудистый риск других препаратов в этой группе – семаглутида, экзенатида LAR и альбиглютида (применяемых один раз в неделю, хотя в настоящее время альбиглутид недоступен), хотя между этими препаратами были некоторые различия.

Можно ли доверять результатам международных исследований?

Для понимания текущей формы рекомендаций ADA и EASD важно состояние здоровья пациентов, участвующих в исследованиях, оценивающих сердечно-сосудистый риск. Согласно рекомендациям FDA, для испытаний препаратов отбирались диабетики с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Например, в исследовании EMPAREG-OUTCOME, половина пациентов на момент начала исследования была в состоянии после сердечного приступа и четверть после инсульта. 

По этой причине в настоящее время считается, что результаты исследований CVOT применимы во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (то есть они относятся к людям с развитыми сердечно-сосудистыми заболеваниями), и еще предстоит определить, имеют ли они сходное значение для первичной профилактики, то есть для пациентов без сердечно-сосудистых приступов, например, с недавно диагностированным диабетом.

Ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1 эффективно подавляют прогрессирование хронического заболевания почек

Стоит также подчеркнуть, что ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1 вошли в группу лекарственных средств, которые эффективно ингибируют прогрессирование хронического заболевания почек. Этот эффект был продемонстрирован как для эмпаглифлозина, канаглифлозина и дапаглифлозина, так и для лираглутида и семаглутида.

Правила выбора второго препарата при диабете 2 типа

Более конкретно, после запуска метформина решение о выборе следующего препарата, связанного с метформином, должно основываться на следующих соображениях (рис. 1).

Рисунок 1. Схема выбора второго препарата, добавляемого к метформину, если одним метформином не достигнуто значение HbA1c

• Если больной диабетом имеет сердечно-сосудистое заболевание (понимаемое как клиническое проявление коронарного, церебрального или периферического атеросклероза или сердечной недостаточности) или хроническое заболевание почек, то следует использовать ингибитор SGLT-2 или агонист рецептора GLP-1.
• Если, в свою очередь, доминирующей кардиологической проблемой у пациента является сердечная недостаточность или хроническое заболевание почек – тогда предпочтительнее после метформина ингибиторы SGLT-2.
• У тех пациентов, у которых уровень клубочковой фильтрации не позволяет проводить антигипергликемическое лечение ингибиторами SGLT-2 (то есть <45 мл / мин / 1,73 м 2 ), показано применение агонистов рецептора GLP-1.

Для диабетиков без сердечно-сосудистых заболеваний или хронических заболеваний почек доступен более широкий ассортимент лекарств. В этом случае следует учитывать следующие элементы клинических характеристик пациента:

• Если наиболее важно минимизировать риск гипогликемии, то предпочтительно добавление к метформину ингибитора DPP-4 или агониста GLP-1, или ингибитора SGLT-2, или тиазолидиндиона.
• Если наиболее важным, по мнению эндокринолога и пациента, является стремление свести к минимуму риск увеличения веса или есть необходимость снизить вес, то предпочтительно добавлять агонист метформина GLP-1 с хорошей эффективностью снижения веса или ингибитор SGLT-2 – поскольку только препараты из этих групп позволяют уменьшить вес тела. 
• Если препарат не может быть использован ни в одной из этих двух групп, тогда следующим терапевтическим вариантом будет ингибитор DPP-4.
• Если основным критерием выбора лекарства является его доступность для пациента, то есть цена, то можно использовать либо производное сульфонилмочевины, либо тиазолидиндион.

В таблице 1 представлены пероральные противодиабетические препараты, доступные в настоящее время в Европе и США. Схема выбора второго препарата, который будет добавлен к метформину в соответствии с текущими рекомендациями ADA и EASD, показана на рисунке 1. 

Другие препараты также добавляются согласно этой схеме, в соответствии с приоритетами лечения в клинической ситуации пациента.

Таблица 1. Пероральные противодиабетические препараты