You are currently viewing Фотосенсибилизаторы, используемые для диагностики и терапии рака фотодинамическим методом

Оксана Жосан, гинеколог-онколог. Редактор А. Герасимова

Врач гинеколог-онколог. Руководитель сети Университетских клиник. Эксперт по патологиям вульвы и шейки матки, ведущий консультирующий врач в Центре патологии шейки матки в Санкт-Петербурге. Стаж 20+ лет. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема 3000 руб.
  • Reading time:15 минут чтения

Фотодинамический метод диагностики и лечения опухолей — один из новейших методов с использованием фотосенсибилизаторов, избирательно удерживающихся в тканях опухоли.

Методика обладает высокой эффективностью и минимальным количеством побочных эффектов. Также ФДТ практически не дает осложнений.

Суть фотодинамического метода

Метод фотодинамической терапии основан на способности некоторых лекарств – фотосенсибилизаторов накапливаться и задерживаться в ткани раковых опухолей. Благодаря этому ФДТ может одновременно использоваться в диагностических и терапевтических целях.

  • Диагностика. Ткань, содержащая сенсибилизатор, облучается лазером, испускающим свет с определенной длиной волны. В ответ в сенсибилизированных клетках протекают фотохимические реакции. Датчик фиксирует специфическое свечение, указывающее на форму и размер опухоли. Этот эффект используется для диагностики злокачественных опухолей. 
  • Лечение. Терапевтический эффект ФДТ обусловлен образованием цитотоксических агентов (синглетного кислорода или свободных радикалов) при облучении фотосенсибилизаторов и их реакцией с растворенным в тканях кислородом. Агенты избирательно, не затрагивая здоровые клетки, уничтожают и разрушают опухолевые ткани.
Этапы фотодинамической терапии
Этапы фотодинамической терапии

Диагностическая ФДТ

Диагностика методом ФДТ подразумевает проведение флуоресцентной диагностики и спектроскопии.

  • Флуоресцентная диагностика. Это реакция на повышенные концентрации эндогенных порфиринов, их производных и других экзогенных фотоактивных веществ, флюоресцирующих при облучении, в раковых тканях.
  • Спектроскопия. Спектроанализаторы определяют и фиксируют уровень флюоресценции в определенных точках. Это позволяет измерить концентрацию ФС в тканях и определить распространенность злокачественной опухоли.

Лечебная ФДТ

ФДТ при лечении рака дает активный противоопухолевый эффект за счет комбинации трех факторов: фотоповреждения клеток опухоли, разрушения сосудов, питающих злокачественное образование и активации иммунитета.

При этом, в отличие от многих методов лечения, фотодинамическое облучение разрушает только клеточные элементы, не затрагивая коллагеновые волокна клеток. Благодаря этому ткани заживают без рубцевания, что дает хороший косметический результат и обеспечивает сохранение функций. Благодаря этому ФДТ можно применять при лечении опухолей на лице, во рту и на слизистой половых органов.

Процедура ФДТ
Процедура ФДТ

Огромный плюс фотодинамической терапии — возможность применения, как самостоятельно, так и в комплексе с другими методиками лечения рака — облучением, хирургическим лечением, электро- и химиотерапией.

Требования к фотосенсибилизаторам для ФДТ

Фотосенсибилизаторы — это специальные вещества, легко активирующиеся под воздействием света с соответствующей длиной волны. Именно ФС являются основой ФДТ и обеспечивают безопасность и эффективность диагностики и лечения.  

Фотосенсибилизаторы должны соответствовать нескольким условиям:

  • Возможность избирательного накопления и сохранения в раковой ткани не менее нескольких десятков часов (до 150 часов);
  • Отсутствие вредного фототоксического влияния (цитотоксичность, мутагенность) на здоровые ткани;
  • Участки поглощения фотосенсибилизатора (наиболее интенсивные полосы поглощения в «окнах» ткани) в инфракрасной области не должны совпадать с зонами поглощения эндогенных красителей, таких как меланин, гемоглобин, оксигемоглобин;
  • Высокая эффективность синглетного кислорода или радикальных окислительных форм в реакции со светом, что гарантирует высокую цитотоксичность для раковых клеток;
  • Наименьшее количество побочных эффектов.
Механизм повреждения биомембран при перекисном окислении липидов
Механизм повреждения биомембран при перекисном окислении липидов

Требования к препаратам, используемым в качестве фотосенсибилизаторов, высоки, и трудно найти те, которые соответствовали бы всем критериям одновременно. Чтобы выбрать лучшие, учеными были протестированы сотни известных и вновь синтезированных красителей и лекарств с фотосенсибилизирующими свойствами. 

Например, одобрение FDA (Управления по контролю за продуктами и лекарствами) в США, Японии и Канаде ещё в 90-х годах получил димер гематопорфирина DHE (дигематопорфиринового эфира), известный в Европе под торговым названием Photofhrin II (Порфимер натрия, Фототрин). Препарат до сих пор используется в клинической практике в различных странах.

В России один из липосомальных препаратов с противоопухолевой активностью создан на основе тетра-3-фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия. Липофталоциан обладает широким спектром противоопухолевой активности против рака поверхностной локализации (слизистые оболочки, кожа).

В настоящее время при ФДТ используется более десятка ФС, каждый из которых обладает особыми свойствами и применяется для лечения различных видов опухолей. 

Классификация и свойства фотосенсибилизаторов, применяемых для фотодинамической терапии

Фотосенсибилизирующие и, следовательно, цитотоксические свойства ФС зависят от их химической структуры, физико-химических свойств, а также от способности проникать в раковые ткани и удерживаться в них. Из-за различной морфометрической структуры тканей при различных видах рака (объем соединительной ткани, эндогенного некроза, сосудистой сети опухоли) трудно представить, что один препарат был бы одинаково эффективен при различных типах рака.

Испытанные к настоящему времени фотосенсибилизаторы по их физико-химическим свойствам можно разделить на множество групп в зависимости от ведущих параметров.

Основная классификация связана с растворимостью в воде или жире:

  • Гидрофобные фотосенсибилизаторы в первую очередь взаимодействуют с липидами. Являясь липофильными они накапливаются в липидных частях клетки;
  • Гидрофильные фотосенсибилизаторы водорастворимы. Они накапливаются в водной части клетки. Гидрофильные фотосенсибилизаторы по своей химической структуре можно разделить на:
    • катионные, которые при растворении в воде образуют фотосенсибилизирующий агент, который представляет собой положительный ион;
    • анионные, образующие в водном растворе ион, наделенный одним или несколькими отрицательными зарядами.
  • Амфифильные фотосенсибилизаторы. Они имеют наибольшее клиническое значение из-за возможности фиксации как в липидной, так и в водной сферах клетки. 

Амфифильные препараты содержат в своей структуре гидрофобный и гидрофильный фрагмент, могут взаимодействовать с липидными депо и с гидратированными клеточными фрагментами. Такие ФС включают, прежде всего, производные порфирина, имеющие различные боковые цепи, распределенные асимметрично вокруг макроциклического кольца. 

Фрагмент молекулы порфирина — макрокольцо порфирина, проявляет гидрофобные свойства, а боковые элементы, имеющие полярные группы, проявляют гидрофильные свойства.

Молекула порфирина
Молекула порфирина

Наиболее важные фотосенсибилизаторы (европейские данные) представлены в таблице 1.

Таблица 1. Спектроскопические свойства наиболее часто используемых фотосенсибилизаторов

НазваниеМаксимальные полосы

поглощения [нм]

Максимальные полосы

свечения [нм]

БПД-МА бензопорфирин688700
Моно аспартил хлорин NPE 6660670
Метатетра (гидроксифенил) хлор420

519

555

599

650

652
Этиопурпурин олова SnET2442

660

670
ZnPC цинк фталоцианин350

670

675
Производное дианина из PP (Ala) 2 протопорфирин400

500

530

630

615

675

Порфириновые фотосенсибилизаторы

Наиболее изученная группа фотосенсибилизаторов для ФДТ — производные крови — гем, то есть порфириновые препараты. В зависимости от модификации порфиринового кольца и других элементов производные порфирина встречаются во всех трех классах фотосенсибилизаторов: гидрофобных, гидрофильных и амфифильных.

Фототоксические свойства эндогенных порфиринов известны давно. Интерес к порфирии и первые попытки борьбы с этим загадочным заболеванием заставили исследователей проявить усиленный интерес к этим веществам. В настоящее время различные производные порфирина используются в качестве фотосенсибилизаторов при разрушении раковых клеток, атеросклеротических бляшек и даже в противовирусной терапии.

Большинство производных порфиринов как in vitro, так и in vivo работают связываясь со структурами мембран, цитоплазмы, митохондрий, эндоплазматического ретикулума и даже клеточных ядер. Объем повреждений, после активации порфирина светом, зависит от структуры этих соединений.

Примеры:

  • Протопорфирин (ПП) относится к гидрофобным соединениям и обладает сродством с липидами, что дает эффект быстрого прикрепления к мембранам. 
  • Производное – уропорфирин — гидрофильное, и обладает сродством к водному компоненту клетки, вызывая повреждение цитоплазматических ферментов. 

Поскольку время жизни синглетного кислорода в органических растворителях и мицеллах намного больше (20-25 секунд), чем в водных растворах (3-4 секунды), представляется, что гидрофобные фотосенсибилизаторы будут клинически более эффективными, чем гидрофильные фотосенсибилизаторы.

Все порфир