После наступления менопаузы в женском организме происходят значительные изменения, что увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и развития сахарного диабета. Как эстрогены, так и андрогены играют важную роль в метаболизме человека, регулируя распределение жира и оказывая влияние на центры гипоталамуса, ответственные за чувство голода и насыщения.
Предполагается, что недостаток эстрогена во время менопаузы — ключевой фактор, который делает женщин более уязвимыми к этим заболеваниям.
Значение эстрогенов в регуляции обмена веществ
Эстрогены обладают несколькими механизмами действия, которые в основном включают модификацию специфических рецепторов, принадлежащих к суперсемейству стероидных рецепторов. Эстрогеновые рецепторы альфа (ERα) и эстрогеновые рецепторы бета (ERβ) играют основополагающую роль в регуляции метаболизма человека, имея весьма характерное распределение, оказывающее влияние на метаболизм липидов и глюкозы.
Несмотря на значительный объем знаний в этой области, многие регуляторные механизмы, осуществляемые эстрогенами и эстрогеновыми рецепторами, продолжают изучаться.
Во время менопаузы женщины сталкиваются с различными факторами, способствующими увеличению жировой массы, главным образом из-за дефицита эстрогена. Снижение его уровня связано с ростом жировой ткани, особенно в области живота, по сравнению с типичным распределением жира у фертильных женщин.
Однако увеличение веса, наблюдаемое после менопаузы, может быть частично обусловлено повышением употребления пищи. Этот фактор — не единственное объяснение увеличения количества жира, поскольку дефицит эстрогена оказывает влияние на физическую активность и мышечную массу.
Распределение жира у фертильных женщин характерно для людей с гиноидным телосложением, характеризующимся тем, что его избыточные отложения располагаются в области бедер, ягодиц, голеней и нижней части живота, а фигура приобретает форму груши.
Эстрогены играют важную роль в контроле энергетического баланса. Они регулируют как расход энергии через центры голода и насыщения в центральной нервной системе, так и термогенез на уровне жировых клеток. Снижение уровня эстрогеновых рецепторов альфа (ERa) может привести к увеличению массы тела за счет снижения затрат энергии и легкой гиперфагии.
Несмотря на большое количество исследований, из-за сложного механизма действия эстрогенов результаты остаются неоднозначными. Один из наиболее интересных аспектов — влияние химических веществ из окружающей среды, так как некоторые из них обладают эстрогенным действием на метаболизм жировых клеток. Многие из этих продуктов оказывают прямое воздействие на ядерные рецепторы, включая рецепторы эстрогена, что может способствовать развитию ожирения.
Это создает дилемму относительно роли эстрогенов в регуляции обмена веществ. В то время как дефицит эстрогена во время менопаузы может быть причиной ожирения, и некоторые химические вещества окружающей среды с эстрогенным действием считаются факторами, способствующими ожирению.
Механизм действия эстрогенов
Эстрогены представляют собой гормоны, синтезируемые из холестерина, преимущественно в гранулезных клетках яичников. Они играют ключевую роль в формировании женских половых органов и созревании половых клеток, способствуя подготовке к оплодотворению.
Подобно тестостерону у мужчин, эстрогены обладают способностью перераспределять накопление жировой массы в определенных участках тела. У женщин детородного возраста жировая ткань в основном откладывается под кожей в области ягодиц, ног и бедер. У мужчин же она распределяется преимущественно в области живота, внутренних органов и спины.
Основная активность эстрогенов осуществляется через рецепторы, которые принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов. Они выполняют функцию факторов транскрипции, определяя эффекты экспрессии генов, вызываемые эстрогенами.
Как только эстрогены проникают через плазматическую мембрану, учитывая их стероидную структуру, они связываются со своими рецепторами в цитоплазме. Затем они перемещаются в ядро, где соединяются с ДНК и регулируют экспрессию генов.
Эстрогенные рецепторы существуют в двух основных изоформах: ERa и ERβ, которые широко распространены по всему организму. Эти рецепторы способны формировать димеры и связываться с определенными участками промоторной области многих генов, известными как элементы ответа на эстроген.
Регуляция экспрессии генов эстрогенами также может быть непрямой и не обязательно опосредованной их рецепторами. Эта функция была постулирована, поскольку почти треть генов, регулируемых эстрогенами, не имеют специфических участков, отвечающих за реакцию на эстроген. Молекулярные и биохимические исследования показали, что это действие эстрогенов и их рецепторов может быть также опосредовано другими факторами транскрипции, которые активируются посредством межбелковых взаимодействий.
В начале XXI века был открыт рецептор эстрогена, связанный с G-протеином (GPER1, G protein-coupled estrogen receptor 1). Ученые выяснили, что через него может частично осуществляться влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и метаболизм. Когда эстрогены связываются с GPER1, это приводит к передаче сигналов через аденилатциклазу, циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и протеинкиназу А (Cyclase/cAMP/Protein Kinase A). Также включаются и другие вторичные мессенджеры.
Экспрессия мРНК и GPER1 была обнаружена в кровеносных сосудах и сердце у различных видов животных. В других клетках, таких как адипоциты, клетки печени и мышечные клетки, экспрессия GPER1 варьируется. Тем не менее, до сих пор ведутся споры о его истинной роли в опосредовании активности эстрогена in vivo.
Выработка эстрогенов в жировой ткани
Эстрогены могут также вырабатываться в жировой ткани из предшественников андрогенов. В адипоцитах эти гормоны синтезируются из андрогенов с помощью ароматаз, и их производство увеличивается с увеличением объема жировой ткани.
Основной эстроген, вырабатываемый в жировой ткани, — эстрон, образующийся в результате ароматизации андростендиона. Он действует как главный эстроген во время менопаузы. В различных тканях, особенно в жировой ткани, фермент 17β-гидроксистероиддегидрогеназа может превращать эстрон в эстрадиол.
Основные рецепторы эстрогена, присутствующие в жировой ткани, — эстрогеновые рецепторы альфа (ERa). У людей оба рецептора ERa и ERβ присутствуют как в подкожной (SAT), так и в висцеральной (VAT) жировой ткани. Однако, по сравнению с женщинами в пременопаузе, у женщин в постменопаузе экспрессия ERβ в VAT повышена.
Экспрессия ERa выполняет несколько функций в метаболизме, особенно влияя на накопление жира в организме, гомеостаз глюкозы и расход энергии.
У женщин в постменопаузе уровень рецептора эстрогена β в подкожной жировой ткани повышается, в то время как показатель ERα остается неизменным. Предполагается, что причиной нестабильного взаимодействия между ними может быть несоответствие в экспрессии этих рецепторов. Вероятно, различия в экспрессии рецепторов эстрогена в жировых клетках могут объяснить, как происходит изменение распределения жира у женщин до и после менопаузы.
Эстрогены играют ключевую роль в регулировании липидного обмена, осуществляя контроль над транскрипционными факторами, которые входят в состав SREBP (sterol regulatory element-binding protein). Это семейство белков включает три изоформы, каждая из которых играет свою уникальную роль в различных процессах. Одна из этих изоформ, SREBP 1c, имеет важное значение в синтезе жирных кислот, гомеостазе жировой ткани и в метаболизме глюкозы, особенно в печени.
Как и в белых адипоцитах, в бурых адипоцитах преобладает ERα. Однако значение экспрессии ERβ имеет свои особенности, учитывая, что за счет увеличения экспрессии UCP1 (uncoupling protein 1, белка внутренней мембраны митохондрий, являющегося регулируемым протонным каналом или переносчиком) введение специфического агониста ERβ вызывает потемнение жировой ткани.
Отмечалось, что селективные агонисты ERβ оказывают противодиабетическое действие, предотвращают накопление липидов в печени и снижают уровень экспрессии липогенных генов.
Контроль уровня эстрогенов в центрах регуляции аппетита и насыщения
В центральной нервной системе основной рецептор эстрогена – ERα. Его функциональная значимость для контроля энергии была продемонстрирована в исследованиях, в которых мутация ERa вызывает ожирение. Было показано, что устранение этого рецептора в головном мозге также влияет на регуляцию отрицательной обратной связи с помощью эстрогенов, что приводит к повышению уровня 17β-эстрадиола в крови. Однако его повышенный показатель в крови не предотвращает ожирение, и этот факт позволил экспертам предположить, что в головном мозге ERa играет преобладающую роль в регуляции энергетического баланса.
Гипоталамус — это область нервной системы, которая контролирует употребление пищи, расход энергии и энергетический гомеостаз. Сигнальный механизм рецепторов эстрогена в нейронах гипоталамуса до конца не изучен. Считается, что в дополнение к влиянию ERa на экспрессию генов, часть его действия опосредована мембранными рецепторами.
Эстрогенная активность включает в себя воздействие на различные ядра гипоталамуса с разными функциями. Как вентромедиальное ядро (VMN), так и дугообразное ядро (ARC) гипоталамуса и преоптическая область могут играть преобладающую роль в контроле энергетического баланса. Например, снижение активности ERa исключительно в вентромедиальном ядре гипоталамуса, вызванное повышением уровня эстрадиола, уменьшает благотворное влияние на энергетический баланс.
Дугообразное ядро (ARC) гипоталамуса участвует в контроле за питанием. В этом ядре эстрогены вызывают быстрое увеличение количества нейронов, продуцирующих проопиомеланокортин (POMC), регулирующий употребление пищи и расход энергии. Нейроны POMC также могут секретировать меланокортин стимулирующий гормон (MSH), действующий в паравентрикулярном и латеральном ядрах гипоталамуса путем связывания с рецепторами меланокортина 3 (MC3) и меланокортина 4 (MC4).
Секреция эстрогена и адипокинов
У женщин детородного возраста уровень лептина, одного из наиболее изученных адипокинов, тесно связан с концентрацией эстрогена в сыворотке крови. Лептин — это адипокин, обладающий провоспалительным действием, регулирующий аппетит, чувство сытости и энергетические затраты. Эстрогены повышают к этому адипокину чувствительность регуляторов энергии в гипоталамусе, а увеличение содержания эстрогенов оказывает положительное влияние на экспрессию рецепторов лептина в дугообразном ядре.
Лептин играет ключевую роль в управлении накоплением энергии на центральном уровне, а его отрицательная обратная связь регулирует потерю веса. Уровень лептина напрямую связан с количеством жировой ткани. Когда происходит значительная потеря веса, показатель лептина уменьшается вместе со снижением его уровня в гипоталамусе.
Хотя уровень лептина у людей с ожирением обычно повышен, это не приводит к снижению веса. Такой эффект происходит отчасти из-за того, что ожирение вызывает состояние резистентности к лептину, при котором ингибирующие сигналы влияют на активность его рецепторов. В результате повышается нагрузка на эндоплазматический ретикулум, усиливается глиоз и другие воспалительные процессы, приводящие к резистентности к лептину.
Адипонектин. Еще один адипокин, оказывающий значительное системное воздействие, — адипонектин. Он обладает ярко выраженной противовоспалительной активностью. В отличие от других адипокинов, он преимущественно вырабатывается в жировой ткани костного мозга.
Адипонектин образует агрегаты, циркулирующие в различных формах с различной молекулярной массой. Его высокомолекулярная форма оказывает наибольшее влияние на повышение чувствительности к инсулину. Адипонектин связывается с двумя основными рецепторами — рецептором адипонектина 1 (AdipoR1) и рецептором адипонектина 2 (AdipoR2), экспрессирующихся в эндотелиальных клетках сосудов, адипоцитах, моноцитах, макрофагах и миоцитах.
Адипонектин выполняет защитную функцию, предотвращая сердечно-сосудистые заболевания. Он подавляет образование пенистых клеток, экспрессию молекул адгезии и взаимодействие между эндотелиальными клетками и моноцитами. Кроме того, адипонектин ингибирует синтез провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-18 и TNF-α. Кроме того, он стимулирует адипогенез, увеличивая жировую ткань и формируя жировую прослойку. Это приводит к уменьшению воспаления, поддержанию гомеостаза глюкозы и снижению резистентности к инсулину.
У женщин уровень адипонектина в сыворотке крови выше, чем у мужчин. Более того, его концентрация в плазме коррелирует с уровнем эстрогена.Резистин. Резистин представляет собой адипокин, вырабатываемый белой жировой тканью, играющий ключевую роль в развитии осложнений, связанных с ожирением.
Повышенный уровень этого вещества в плазме крови способствует усилению воспалительных процессов, что приводит к резистентности к инсулину и предсказывает вероятность возникновения сахарного диабета 2 типа. Исследования in vitro показали, что резистин способствует повышению уровня провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1.
