Механизмы канцерогенеза при хронической шистосомной инфекции

Патологические проявления шистосомоза в основном связаны с воспалительными и иммунологическими реакциями на отложение яиц.

Вокруг яиц образуются гранулематозные области, что вызывает экссудативный клеточный ответ, состоящий из лимфоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов и эозинофилов. Гистологически выявляются периовальные гранулемы, фиброз и мышечная гипертрофия. В мочевом пузыре на стенках обнаруживаются массы крупных гранулематозных воспалительных полипов, содержащих яйца. Полипы изъязвляются и отслаиваются, вызывая гематурию. 

Из поражений также наблюдаются песчаные пятна, язвы, нерегулярно утолщенная или атрофическая слизистая мочевого пузыря, фиброз и гранулемы, содержащие кальцифицированные или распавшиеся яйца. Реакция на отложение яиц приводит к кальцификации мочевого пузыря, инфекции, образованию камней и разрастанию слизистой оболочки.

Механизмы канцерогенеза при хронической шистосомной инфекции – воспаление

Установлено, что вызванные шистосомами хроническое воспаление и раздражение в мочевом пузыре связаны с повышенным инициированием рака в месте воспаления. Воспалительные клетки, такие как макрофаги и нейтрофилы, – важные источники эндогенных кислородных радикалов, которые также участвуют в образовании канцерогенных N-нитрозаминов.

Более того, воспалительные клетки вызывают генотоксические эффекты, такие как мутации, обмен сестринскими хроматидами и разрывы цепей ДНК. Эти токсические эффекты являются результатом образования и высвобождения гидроксильных радикалов из воспалительных клеток. 

Воспалительные клетки также участвуют в активации проканцерогенов, таких как ароматические амины и полициклические ароматические углеводороды, до их конечных канцерогенных метаболитов (т.е. последней реактивной формы канцерогена).

Поскольку ароматические амины представляют собой важную группу канцерогенов мочевого пузыря, повышенное количество воспалительных клеток в мочевом пузыре пациентов с шистосомозом усиливает канцерогенный потенциал этих агентов за счет увеличения скорости их активации.

Микроорганизмы при хронической шистосомной инфекции

Распространенность бактериальной инфекции как следствие мочевого шистосомоза оценивалась в различных эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследованиях, чтобы определить, существует ли связь между этими двумя состояниями. У примерно 39–66% госпитализированных пациентов с шистосомозом обнаружена бактериальная инфекция мочевыводящих путей (бактериурия).

Эта связь между шистосомной и бактериальной инфекциями – результат взаимоотношений (возможно, симбиотических), при которых бактерии либо закрепляются на кожной поверхности червей в четко определенных местах, либо колонизируют слепую кишку паразита.

Исследования in vitro и in vivo показывают, что совместное культивирование или двойное инфицирование червей конкретным бактериальным штаммом (Salmonella paratyphi) приводило к большему росту бактерий, чем в отсутствие червей.

В связи с шистосомной инфекцией в желудочном соке человека и моче (и печени животных) идентифицированы различные штаммы бактерий. Из мочи S. haematobium-инфицированных пациентов выделены: 

• золотистый Staphylococcus aureus;
• гемолитический Staphylococcus albus;
• протей Proteus mirabilis;
• клебсиеллы Klebsiella spp.;
• кишечная палочка E. coli.

Бактериальная инфекция мочевыводящих путей сама по себе увеличивает риск рака мочевого пузыря у пациентов с хроническим или повторным циститом, параплегией или инфекцией, вызванной S. haematobium. Механизмы инициирования различных типов рака связаны с нитрозированием вторичных аминов поступившим в организм из внешней среды или метаболически полученным нитритом. Это приводит к образованию N-нитрозамина.

Многие, в том числе вышеперечисленные бактерии, присутствующие в моче, восстанавливают нитраты, полученные из пищи (вторичные амины присутствуют в пище, а также способны вырабатываться микрофлорой кишечника и выводиться с мочой в значительно больших количествах), до нитритов, которые в умеренно кислых или нейтральных условиях становятся мощным нитрозирующим агентом.

Таким образом происходит эндогенное образование N-нитрозосоединений с последующей индукцией предопухолевых инициирующих событий у субъектов, инфицированных шистосомами.

Следовательно, помимо N-воздействий нитрозаминов, происходящих из внешней среды, люди с бактериальным циститом и шистосомозом потенциально более подвержены воздействию эндогенных нитратов/нитритов, что затем значительно увеличивает риск образования in situ канцерогенных алкилирующих агентов.

Генетические изменения при хронической шистосомной инфекции

Онкогены и гены-супрессоры опухолей вовлечены в различные виды рака человека. Предполагается, что их активация или инактивация из-за точечных мутаций внутри гена или делеций, играет важную роль в дифференцировке и прогрессировании опухоли. В недавних исследованиях предпринята попытка идентифицировать молекулярные события, связанные с конкретными генами, лежащими в основе неопластической прогрессии в развитии шистосомного рака мочевого пузыря.

К ним относятся: 

1. активация H-ras; 
2. инактивация p53;
3. инактивация гена ретинобластомы. 

Поскольку известно, что белковые продукты онкогенов непосредственно участвуют в процессах клеточного цикла, любые изменения этих генов или их белков могут изменить их функцию, что приведет к неконтролируемому росту клеток и, в конечном итоге, к образованию опухоли. 

Активация H-ras. Среди наиболее часто активируемых онкогенов – члены семейства генов Ras. Эти гены кодируют белок с низкой молекулярной массой (21 кДа). Он опосредует передачу сигнала между рецепторами тирозинкиназы и ядром, процесс, который может быть изменен различными мутациями в различных областях генов ras. Например, активация K-ras является ранним событием в последовательности изменений генов, ведущих к развитию рака толстой кишки. 

Участие Ras-генов в раке мочевого пузыря менее очевидно, но установлено. Мутации в этом семействе генов, за исключением H-ras, относительно редки. Частота активации гена H-ras при раке мочевого пузыря человека составляет от 7 до 17%.

Инактивация p53. На сегодняшний день ген p53 является одним из наиболее интенсивно исследуемых генов-супрессоров опухолей при раке человека. Он расположен на коротком плече хромосомы 17 и кодирует белок, участвующий в росте и регуляции клеток. Он также регулирует множественные компоненты реакции контроля повреждений ДНК и способствует клеточному старению, участвуя в системе «ускоренного пути», ответственной за смерть от апоптоза. 

Мутация кодирующей последовательности гена-супрессора опухоли p53 является наиболее частым генетическим изменением при различных злокачественных новообразованиях человека. В результате возникает потеря контроля за повреждением ДНК. Это может привести к возникновению генетической нестабильности, тем самым ускоряя развитие злокачественных новообразований. 

При раке мочевого пузыря высокая частота мутаций и аллельных делеций хромосомы 17p связана с инвазивным переходноклеточным раком. Кроме того, сверхэкспрессия p53 позволяет выявлять поверхностный рак мочевого пузыря у пациентов с риском развития инвазивных метастатических опухолей. 

Что касается рака мочевого пузыря, связанного с шистосомозом, около 86% пациентов имели мутации p53 в экзонах 5, 6, 8 и 10 (египетское исследование). В японском исследовании частота мутаций возрастала с увеличением степени опухоли. Эти результаты согласуются с данными о том, что частота мутаций р53 варьируется в зависимости от степени рака мочевого пузыря, связанного с шистосомозом:

• инактивация р53 составляет от 0 до 38% на ранней стадии заболевания; 
• инактивация р53 составляет 33-86% на поздней стадии опухоли. 

Недавно установлено, что Bcl-2 сверхэкспрессируется при некоторых формах рака мочевого пузыря, связанных с шистосомозом. Bcl-2 способен взаимодействовать с вирусными или другими клеточными протоонкогенами при трансформации и онкогенезе. Экспрессия этого гена приводит к увеличению жизнеспособности клеток за счет отмены программы гибели клеток (апоптоза), индуцированной в различных условиях.

Тем самым продлевается продолжительность жизни и увеличивается риск приобретения генетических изменений, которые могут привести к злокачественной трансформации. Активируется Bcl-2 на более поздних стадиях прогрессирования опухоли, поскольку обнаруживается только в злокачественных клетках (в предраковых нет). 

Все это имеет клиническое значение, поскольку Bcl-2 экспрессируется на высоких уровнях только в плоскоклеточной карциноме (именно она ассоциируется с шистосомозом) и аденокарциноме, и совсем незначительно обнаруживается при переходноклеточной карциноме мочевого пузыря.

Очевидно, что во время развития рака мочевого пузыря происходят множественные генетические изменения, и что некоторые из них можно использовать для дифференциации рака мочевого пузыря, связанного с шистосомозом, от рака мочевого пузыря другого происхождения.

Кроме того, обнаружение ранних генетических изменений имеет значение для выявления лиц с повышенным риском. Для раннего выявления рака мочевого пузыря имеет потенциал использование микросателлитного анализа, который является чувствительной процедурой обнаружения геномной нестабильности. 

Влияние канцерогенов на течение шистосомоза

Канцерогены повсеместно распространены во внутренней и внешней среде. Считается, что некоторые агенты играют важную роль в инициировании рака мочевого пузыря. Большинство канцерогенов химически инертны и поэтому должны быть активированы, прежде чем они смогут вызвать свои краткосрочные и долгосрочные биологические последствия. 

Метаболизм канцерогенов происходит преимущественно в печени, в меньшей степени в мочевом пузыре, пищеводе, почках, легких и других тканях 

Экспериментально при шистосомозе были обнаружены повышенные уровни ферментов, ответственных за активацию канцерогенных N-нитрозосоединений, ароматических аминов и полициклических ароматических углеводородов (причем при шистосомозе активность ферментов, метаболизирующих канцерогены, увеличивается вскоре после инфицирования, но снова снижается на более поздних хронических стадиях заболевания).

Этот ответ, вместе с повышенным образованием канцерогенов, способен увеличивать и продлевать воздействие на мочевой пузырь агентов, повреждающих ДНК.

Продолжение статьи

• Часть 1. Рак мочевого пузыря и шистосомоз – факторы онкологического потенциала шистосомоза.
• Часть 2. Механизмы канцерогенеза при хронической шистосомной инфекции.
• Часть 3. Диагностика и лечение рака мочевого пузыря, связанного с шистосомозом.