Результаты лечения пациентов с меланомой IV стадии неудовлетворительны: медиана выживаемости составляет 6-10 месяцев, 5-летняя выживаемость – менее 10% пациентов.
Факторы, имеющие существенное прогностическое значение у пациентов с меланомой IV стадии – физическая форма и расположение метастатических очагов. Если пациент подходит для хирургического лечения или системного лечения IV стадии, заболевание следует оценивать с помощью визуализации или ПЭТ-КТ (только отдельные метастатические очаги, пригодные для резекции).
В случае вторичных изменений кожи, мягких тканей, лимфатических узлов (лучший прогноз) всегда следует учитывать возможность удаления, то же самое следует делать для изолированных метастазов в паренхиматозные органы.
В случае изменений, которые невозможно удалить, выбор лечения зависит от наличия метастазов в центральной нервной системе, для выявления которых необходимо сначала рассмотреть (решение зависит от места и количества изменений) использование хирургического лечения или облучения центральной нервной системы для отсрочки начала кровотечения или неврологических расстройств.
В паллиативном лечении у пациентов с метастазами в мягких тканях (язва и боль) и костях (боль) также используется лучевая терапия.
Прогресс в развитии генерализованной меланомы с низкой эффективностью классических цитотоксических лекарственных средств связан с неспецифической иммунотерапией с использованием моноклональных антител против CTLA4, которые ингибируют системные механизмы иммуносупрессии, чтобы индуцировать противоопухолевый ответ (активация Т-клеток) и молекулярно направленное лечение ингибиторами серин-трин-киназы.
Содержание статьи
Дакарбазин
Дакарбазин является единственным цитотоксическим препаратом с ограниченной эффективностью (объективный ответ – 15% пациентов, средняя продолжительность ответа – 4 месяца), зарегистрированным для применения при генерализованной меланоме. Режим применения дакарбазина, основанный на регистрационных показаниях, заключается в приеме препарата в течение 5 дней подряд в суточной дозе 200 мг / м 2.
В исследовании III фазы аналогичные результаты были получены с темозоломидом. Паклитаксел отдельно или в комбинации с карбоплатином существенно не увеличивает продолжительность реакции второй линии, и этот препарат еще не одобрен для лечения прогрессирующей меланомы.
В рандомизированных исследованиях не было подтверждено большей эффективности схем лечения несколькими лекарственными средствами, включающими дакарбазин в сочетании с цисплатином, алкалоидами барвинка (например, винбластином) и производными нитрозомочевины (например, кармустином) и тамоксифеном.
Использование биохимиотерапии (химиотерапия вместе с интерлейкином-2 и интерфероном α-2b) не улучшает выживаемость пациентов по отношению к химиотерапии.
Ипилимумаб
Ипилимумаб был одобрен в Европе для лечения пациентов с метастатической меланомой после неудачной предыдущей терапии и показал – по сравнению с пептидной вакциной gp100 – значительное продление общей выживаемости (разница – около 3,5 месяцев) без значительного влияния на выживаемость без прогрессирования заболевания.
Кинетика и продолжительность реакции на ипилимумаб отличаются от классической химиотерапии – пациенты получают пользу от лечения только через 3-4 месяца, что ограничивает его применение больным с прогрессирующей меланомой.
Из-за позднего появления объективных ответов, через 12 недель после начала лечения должна проводиться обязательная оценка эффективности ипилимумаба, особенно с учетом возможности раннего парадоксального прогрессирования, связанного с инфильтрацией иммунологически активных клеток. Для оценки ответа на ипилимумаб целесообразно использовать критерии иммунного ответа.
Процент объективных ответов на лечение ипилимумабом невелик (около 10% пациентов), ограниченное число пациентов имеет долгосрочные преимущества (20-25%), но они характеризуются значительным продлением выживаемости.
Проблема с терапией ипилимумабом – побочные эффекты, связанные с аутоиммунитетом, которые наблюдались гораздо чаще в регистрационном исследовании, чем у пациентов, получавших вакцину (общие и побочные реакции 3-4 степени – в два и пять раз чаще, соответственно). В настоящее время мы не знаем предикторов ответа на лечение ипилимумабом.
Вемурафениб
Мутации RAS / RAF / MEK / ERK MAP киназы (MAPK) обнаруживаются примерно в 75% случаев меланомы кожи. Доминирующим механизмом, приводящим к гиперактивности пути RAS / RAF / MAPK при меланоме кожи, является мутация гена, кодирующего киназу BRAF, при этом соматические мутации в гене BRAF наблюдаются в 50-70% меланом кожи, возникающих в местах, не подверженных длительному воздействию солнечного света.
Опубликованные в 2011 году результаты III фазы регистрационного исследования с вемурафенибом 1-й линии у пациентов с мутацией BRAFV600 показал ответы на лечение у 48% пациентов, получавших BRAF против 5% пациентов, получавших дакарбазин, а также значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (разница – около 5 месяцев) и общей выживаемости (разница – около 3 месяцев).
Для лечения пациентов с прогрессирующей меланомой BRAF был одобрен препарат Вемурафениб. Хотя у большинства пациентов развивается резистентность к лечению (медиана выживаемости без прогрессирования составляет 6-7 месяцев), результаты исследования фазы II-III показали, что медиана общей выживаемости у пациентов с метастатической меланомой составляет 13-16 месяцев, что важно превышает наблюдаемую ранее выживаемость в этой группе пациентов.
Вемурафениб характеризуется значительной кожной токсичностью (повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому излучению), а также приводит к образованию вторичных раков (плоскоклеточный рак или кератома почти у 20% пациентов). Нежелательные реакции нередко требуют снижения дозы вемурафениба.
Дабрафениб, траметиниб
В 2012 году была подтверждена терапевтическая эффективность другого ингибитора BRAF – дабрафениба (подтверждено, что он сопоставим с вемурафенибом, но с другим профилем токсичности – включая значительно более низкий риск развития плоскоклеточного рака).
Исследование III фазы также подтвердило эффективность ингибитора MEK траметиниба при лечении пациентов с метастатической меланомой с наличием мутации BRAF. Эффективность ингибиторов MEK также наблюдалась у пациентов с мутациями NRAS.
Перечисленные препараты также оказывают благоприятное действие на пациентов со стабильными и / или бессимптомными метастазами в мозг, что до сих пор было недоступным местом для системной терапии метастатической меланомы.
Поскольку ингибиторы BRAF у пациентов с прогрессирующей меланомой BRAF приводят к быстрому ответу и контролю опухоли у большинства пациентов, с ограниченным временем ответа, связанным с активацией механизмов устойчивости (средняя продолжительность ответа составляет около 6-7 месяцев), эти препараты следует рассматривать для выбора у пациентов с симптомами заболевания и / или большой опухолевой массой.
Точных данных относительно последовательности лечения ипилимумабом и вемурафенибом у пациентов с меланомой с мутацией BRAF нет, хотя активность ингибитора BRAF также сохраняется после лечения ипилимумабом.
У пациентов с меланомой без мутации BRAF ипилимумаб является основным вариантом во второй линии терапии. Ингибиторы тирозинкиназы являются предметом интенсивных исследований в комбинированной терапии (с применением ипилимумаба, ингибиторов MEK, ангиогенеза или пути mTOR). В настоящее время ведутся исследования в отношении других лекарственных средств с неспецифической иммуностимулирующей активностью (например, анти-PD1, анти-PDL1-антитела).
Схемы иммунного лечения у пациентов с неоперабельной меланомой, отдаленными метастазами
Иммунное лечение – первое лечение
- Ниволумаб: 3 мг / кг, внутривенно, каждые 2 недели;
- Ниволумаб + ипилимумаб: ниволумаб 1 мг / кг и ипилимумаб 3 мг / кг, в / в, каждые 3 недели, 4 цикла. Затем ниволумаб 3 мг / кг каждые 2 недели;
- Пембролизумаб: 2 мг / кг, в / в , каждые 3 недели.
Иммунологическое лечение – Первое лечение у пациентов с мутацией BRAF
- Дабрафениб + траметиниб: дабрафениб 150 мг перорально 2 раза в день и траметиниб 2 мг / кг перорально, ежедневно;
- Вемурафениб + кобиметиниб: вемурафениб 960 мг, перорально, 2 раза в день в дни 1-28 и кобиметиниб 60 мг ежедневно, перорально 1-21. Циклы повторяются каждые 28 дней.
Иммунологическое лечение – вторая линия лечения
- Пембролизумаб: 2 мг / кг, IV, каждые 3 недели. Nivolumab: 3 мг / кг, IV, каждые 2 недели;
- Ниволумаб + Ипилимумаб: Ниволумаб 1 мг / кг и Ипилимумаб 3 мг / кг, IV, каждые 3 недели, 4 цикла. Затем ниволумаб 3 мг / кг каждые 2 недели;
- Ипилимумаб: ипилимумаб 3 мг / кг внутривенно. Лечение повторяют каждые 3 недели;
- Интерлейкин: 2 (ИЛ-2): ИЛ-2 22 мкг / кг (360 000 МЕ / кг) в увеличивающихся дозах. Порог толерантности к дозе;
- Иматиниба: иматиниб 400 мг перорально, 2 раза в день.
Иммунное лечение – второй курс лечения у пациентов с мутацией BRAF
- Дабрафениб + траметиниб: дабрафениб 150 мг перорально 2 раза в день с траметинибом 2 мг / день, перорально;
- Вемурафениб + кобиметиниб: вемурафин: 960 мг, перорально, 2 раза в день в дни 1-28 и кобиметиниб 60 мг в день, перорально 1-21. Циклы повторяются каждые 28 дней;
- Вемурафениб: Вемурафениб 960 мг, перорально, 2 раза в день;
- Дабрафениб: Дабрафениб 150 мг перорально 2 раза в день.
Местное лечение меланомы III стадии в случае нерезектабельных поражений, частично резецированных или неоперабельных рецидивов после иссечения – в виде инъекции
- Alimogen laherarepvec (TVEC) – вакцины на основе генетически модифицированных вирусов простого герпеса;
- Вакцина Bacillus Calmette-Guerin (BCG);
- Интерферон альфа-2b;
- Интерлейкин 2 (IL-2).
Лечение транзитных метастазов на конечностях
Изолированная перфузия конечностей и инфузионная химиотерапия (ILP – изолированная перфузия конечностей, ILI – изолированная инфузия конечностей).
Для отправки комментария необходимо войти на сайт.