Филиалы в Санкт-Петербурге: Суворовский пр., 34 | ул. Коллонтай, 17/2 | Комендантский пр-т, 51/1 | Тел. +7 (812) 337-2-007 | +7 (921)-91-007-42 | Пн.-Сб. 9-00 - 20-00 | ВС. 09.00-17.00
Лечение меланомы: системное лечение отдаленных метастазов или неоперабельной меланомы

Оксана Жосан, гинеколог-онколог. Редактор А. Герасимова

Врач гинеколог-онколог. Руководитель сети Университетских клиник. Эксперт по патологиям вульвы и шейки матки, ведущий консультирующий врач в Центре патологии шейки матки в Санкт-Петербурге. Стаж 20+ лет. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема 2500 руб.
  • Время чтения:1 mins read

Результаты лечения пациентов с меланомой IV стадии неудовлетворительны: медиана выживаемости составляет 6-10 месяцев, 5-летняя выживаемость – менее 10% пациентов.

Факторы, имеющие существенное прогностическое значение у пациентов с меланомой IV стадии – физическая форма и расположение метастатических очагов. Если пациент подходит для хирургического лечения или системного лечения IV стадии, заболевание следует оценивать с помощью визуализации или ПЭТ-КТ (только отдельные метастатические очаги, пригодные для резекции).

В случае вторичных изменений кожи, мягких тканей, лимфатических узлов (лучший прогноз) всегда следует учитывать возможность удаления, то же самое следует делать для изолированных метастазов в паренхиматозные органы. 

В случае изменений, которые невозможно удалить, выбор лечения зависит от наличия метастазов в центральной нервной системе, для выявления которых необходимо сначала рассмотреть (решение зависит от места и количества изменений) использование хирургического лечения или облучения центральной нервной системы для отсрочки начала кровотечения или неврологических расстройств. 

В паллиативном лечении у пациентов с метастазами в мягких тканях (язва и боль) и костях (боль) также используется лучевая терапия.

Прогресс в развитии генерализованной меланомы с низкой эффективностью классических цитотоксических лекарственных средств связан с неспецифической иммунотерапией с использованием моноклональных антител против CTLA4, которые ингибируют системные механизмы иммуносупрессии, чтобы индуцировать противоопухолевый ответ (активация Т-клеток) и молекулярно направленное лечение ингибиторами серин-трин-киназы. 

Дакарбазин
Дакарбазин

Дакарбазин

Дакарбазин является единственным цитотоксическим препаратом с ограниченной эффективностью (объективный ответ – 15% пациентов, средняя продолжительность ответа – 4 месяца), зарегистрированным для применения при генерализованной меланоме. Режим применения дакарбазина, основанный на регистрационных показаниях, заключается в приеме препарата в течение 5 дней подряд в суточной дозе 200 мг / м 2. 

В исследовании III фазы аналогичные результаты были получены с темозоломидом. Паклитаксел отдельно или в комбинации с карбоплатином существенно не увеличивает продолжительность реакции второй линии, и этот препарат еще не одобрен для лечения прогрессирующей меланомы. 

В рандомизированных исследованиях не было подтверждено большей эффективности схем лечения несколькими лекарственными средствами, включающими дакарбазин в сочетании с цисплатином, алкалоидами барвинка (например, винбластином) и производными нитрозомочевины (например, кармустином) и тамоксифеном.

Использование биохимиотерапии (химиотерапия вместе с интерлейкином-2 и интерфероном α-2b) не улучшает выживаемость пациентов по отношению к химиотерапии.

Ипилимумаб

Ипилимумаб был одобрен в Европе для лечения пациентов с метастатической меланомой после неудачной предыдущей терапии и показал – по сравнению с пептидной вакциной gp100 – значительное продление общей выживаемости (разница – около 3,5 месяцев) без значительного влияния на выживаемость без прогрессирования заболевания. 

Кинетика и продолжительность реакции на ипилимумаб отличаются от классической химиотерапии – пациенты получают пользу от лечения только через 3-4 месяца, что ограничивает его применение больным с прогрессирующей меланомой. 

Из-за позднего появления объективных ответов, через 12 недель после начала лечения должна проводиться обязательная оценка эффективности ипилимумаба, особенно с учетом возможности раннего парадоксального прогрессирования, связанного с инфильтрацией иммунологически активных клеток. Для оценки ответа на ипилимумаб целесообразно использовать критерии иммунного ответа. 

Процент объективных ответов на лечение ипилимумабом невелик (около 10% пациентов), ограниченное число пациентов имеет долгосрочные преимущества (20-25%), но они характеризуются значительным продлением выживаемости. 

Проблема с терапией ипилимумабом – побочные эффекты, связанные с аутоиммунитетом, которые наблюдались гораздо чаще в регистрационном исследовании, чем у пациентов, получавших вакцину (общие и побочные реакции 3-4 степени – в два и пять раз чаще, соответственно). В настоящее время мы не знаем предикторов ответа на лечение ипилимумабом.

Вемурафениб

Мутации RAS / RAF / MEK / ERK MAP киназы (MAPK) обнаруживаются примерно в 75% случаев меланомы кожи. Доминирующим механизмом, приводящим к гиперактивности пути RAS / RAF / MAPK при меланоме кожи, является мутация гена, кодирующего киназу BRAF, при этом соматические мутации в гене BRAF наблюдаются в 50-70% меланом кожи, возникающих в местах, не подверженных длительному воздействию солнечного света. 

Опубликованные в 2011 году результаты III фазы регистрационного исследования с вемурафенибом 1-й линии у пациентов с мутацией BRAFV600 показал ответы на лечение у 48% пациентов, получавших BRAF против 5% пациентов, получавших дакарбазин, а также значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (разница – около 5 месяцев) и общей выживаемости (разница – около 3 месяцев). 

Для лечения пациентов с прогрессирующей меланомой BRAF был одобрен препарат Вемурафениб. Хотя у большинства пациентов развивается резистентность к лечению (медиана выживаемости без прогрессирования составляет 6-7 месяцев), результаты исследования фазы II-III показали, что медиана общей выживаемости у пациентов с метастатической меланомой составляет 13-16 месяцев, что важно превышает наблюдаемую ранее выживаемость в этой группе пациентов. 

Вемурафениб характеризуется значительной кожной токсичностью (повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому излучению), а также приводит к образованию вторичных раков (плоскоклеточный рак или кератома почти у 20% пациентов). Нежелательные реакции нередко требуют снижения дозы вемурафениба.

Вемурафениб
Вемурафениб

Дабрафениб, траметиниб

В 2012 году была подтверждена терапевтическая эффективность другого ингибитора BRAF – дабрафениба (подтверждено, что он сопоставим с вемурафенибом, но с другим профилем токсичности – включая значительно более низкий риск развития плоскоклеточного рака). 

Исследование III фазы также подтвердило эффективность ингибитора MEK траметиниба при лечении пациентов с метастатической меланомой с наличием мутации BRAF. Эффективность ингибиторов MEK также наблюдалась у пациентов с мутациями NRAS.

Перечисленные препараты также оказывают благоприятное действие на пациентов со стабильными и / или бессимптомными метастазами в мозг, что до сих пор было недоступным местом для системной терапии метастатической меланомы.

Поскольку ингибиторы BRAF у пациентов с прогрессирующей меланомой BRAF приводят к быстрому ответу и контролю опухоли у большинства пациентов, с ограниченным временем ответа, связанным с активацией механизмов устойчивости (средняя продолжительность ответа составляет около 6-7 месяцев), эти препараты следует рассматривать для выбора у пациентов с симптомами заболевания и / или большой опухолевой массой. 

Точных данных относительно последовательности лечения ипилимумабом и вемурафенибом у пациентов с меланомой с мутацией BRAF нет, хотя активность ингибитора BRAF также сохраняется после лечения ипилимумабом. 

У пациентов с меланомой без мутации BRAF ипилимумаб является основным вариантом во второй линии терапии. Ингибиторы тирозинкиназы являются предметом интенсивных исследований в комбинированной терапии (с применением ипилимумаба, ингибиторов MEK, ангиогенеза или пути mTOR). В настоящее время ведутся исследования в отношении других лекарственных средств с неспецифической иммуностимулирующей активностью (например, анти-PD1, анти-PDL1-антитела).

Схемы иммунного лечения у пациентов с неоперабельной меланомой, отдаленными метастазами

Иммунное лечение – первое лечение

  • Ниволумаб: 3 мг / кг, внутривенно, каждые 2 недели;
  • Ниволумаб + ипилимумаб: ниволумаб 1 мг / кг и ипилимумаб 3 мг / кг, в / в, каждые 3 недели, 4 цикла. Затем ниволумаб 3 мг / кг каждые 2 недели;
  • Пембролизумаб: 2 мг / кг, в / в , каждые 3 недели.

Иммунологическое лечение – Первое лечение у пациентов с мутацией BRAF

  • Дабрафениб + траметиниб: дабрафениб 150 мг перорально 2 раза в день и траметиниб 2 мг / кг перорально, ежедневно;
  • Вемурафениб + кобиметиниб: вемурафениб 960 мг, перорально, 2 раза в день в дни 1-28 и кобиметиниб 60 мг ежедневно, перорально 1-21. Циклы повторяются каждые 28 дней.

Иммунологическое лечение – вторая линия лечения

  • Пембролизумаб: 2 мг / кг, IV, каждые 3 недели. Nivolumab: 3 мг / кг, IV, каждые 2 недели;
  • Ниволумаб + Ипилимумаб: Ниволумаб 1 мг / кг и Ипилимумаб 3 мг / кг, IV, каждые 3 недели, 4 цикла. Затем ниволумаб 3 мг / кг каждые 2 недели;
  • Ипилимумаб: ипилимумаб 3 мг / кг внутривенно. Лечение повторяют каждые 3 недели;
  • Интерлейкин: 2 (ИЛ-2): ИЛ-2 22 мкг / кг (360 000 МЕ / кг) в увеличивающихся дозах. Порог толерантности к дозе;
  • Иматиниба: иматиниб 400 мг перорально, 2 раза в день.

Иммунное лечение – второй курс лечения у пациентов с мутацией BRAF

  • Дабрафениб + траметиниб: дабрафениб 150 мг перорально 2 раза в день с траметинибом 2 мг / день, перорально;
  • Вемурафениб + кобиметиниб: вемурафин: 960 мг, перорально, 2 раза в день в дни 1-28 и кобиметиниб 60 мг в день, перорально 1-21. Циклы повторяются каждые 28 дней;
  • Вемурафениб: Вемурафениб 960 мг, перорально, 2 раза в день;
  • Дабрафениб: Дабрафениб 150 мг перорально 2 раза в день.

Местное лечение меланомы III стадии в случае нерезектабельных поражений, частично резецированных или неоперабельных рецидивов после иссечения – в виде инъекции

  • Alimogen laherarepvec (TVEC) – вакцины на основе генетически модифицированных вирусов простого герпеса;
  • Вакцина Bacillus Calmette-Guerin (BCG);
  • Интерферон альфа-2b;
  • Интерлейкин 2 (IL-2).

Лечение транзитных метастазов на конечностях

Изолированная перфузия конечностей и инфузионная химиотерапия (ILP – изолированная перфузия конечностей, ILI – изолированная инфузия конечностей).

Записаться
Задать вопрос

У этой записи один комментарий

  1. Очень надеюсь, что с выходом пролголимаба процент пятилетней выживаемости у пациентов на 4 стадии увеличится, а то как то грустно всё сейчас по статистике…

Яндекс.Метрика
error: Контент защищен