Гиперурикемией называют патологическое повышение уровня мочевой кислоты в организме. Серьезное последствие гиперурикемии – подагра. Развитие подагры обусловлено длительной гиперурикемией и отложением кристаллов уратов в суставах, почках и других тканях. Синдром проявляется рецидивирующими приступами острого артрита.
Содержание статьи
Что такое гиперурикемия и подагра? Как они связаны?
Подагра – это хроническое метаболическое заболевание, характеризующееся повышенным содержанием мочевой кислоты в крови, что приводит к кристаллизации уратов натрия в тканях организма. Гиперурикемия – начальная стадия подагры.
Подагра часто сопровождается метаболическими заболеваниями: ожирением, диабетом II типа, гипертонией и гиперлипидемией. Также наблюдаются другие сопутствующие заболевания, например, венозная тромбоэмболия, фибрилляция предсердий, остеопороз и обструктивное апноэ сна.
Пациенты с подагрой имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и хронических заболеваний почек.
Статистика заболеваемости подагрой
Когда-то подагра считалась болезнью элиты и богатых людей, сейчас патология встречается все чаще, особенно у довольно молодых мужчин, что связано с повышением уровня жизни и возможностью покупать дорогие продукты, содержащие пурины. Избыток пуринов в еде – частая причина повышения мочевой кислоты в крови и развития подагры.
В последние десятилетия заболеваемость подагрой в общей популяции составляет примерно 1%, а в группе людей старше 75 лет – 9%. У мужчин риск заболеть в 4 раза выше, чем у женщин, которых защищает гормон эстроген, естественно образующийся в организме или поступающий в виде заместительной терапии. Благодаря эстрогену, у большинства женщин гиперурикемия и подагра обычно возникают только в постменопаузальном периоде.
Метаболизм мочевой кислоты в организме – нормы
Мочевая кислота – конечный продукт пуринового обмена, слаборастворимый в воде. Две трети всех пуринов вырабатываются в процессе метаболизма в клетках (эндогенно), треть поступает из пищи. Особенно много пуринов в бобах, красном мясе, морепродуктах, пиве и спиртных напитках.
Пурины расщепляются в печени с образованием мочевой кислоты, которая выводится в кровь. Для гомеостаза важен баланс между синтезом мочевой кислоты и ее выведением из организма. До 100% мочевой кислоты поступает после фильтрации крови в клубочках почек в первичную мочу, но практически сразу же реабсорбируется обратно в кровь в проксимальных канальцах. Примерно половина мочевой кислоты уходит в дистальных канальцах. Небольшое количество мочевой кислоты также задерживается эпителиальными клетками кишечника и метаболизируется (поглощается и разрушается) микробиотой.
В нормальных, постоянных условиях перерабатывается и выводится около 60% от общего количества мочевой кислоты в организме. В организме здоровой взрослой женщины до менопаузы норма мочевой кислоты в сыворотке крови составляет 143-339 мкмоль/л, у мужчин и женщин в постменопаузе – 202-417 мкмоль/л.
Механизм развития гиперурикемии – причины
Гиперурикемия – повышение уровня мочевой кислоты в крови. Это состояние, по механизму развития, классифицируют на первичное (идиопатическое – с неизвестной причиной) и вторичное.
Первичная гиперурикемия обычно врожденная и возникает у людей, не страдающих сопутствующими заболеваниями и не принимающих препараты, влияющие на метаболизм уратов. Повышенная выработка мочевой кислоты в этом случае развивается вследствие различных генетических причин, приводящих к дисфункции метаболических ферментов. Пример таких патологий – Синдром Келли-Сигмиллера (Леша-Найхана), характеризующийся недостаточностью фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, связанной с мутацией в гене HPRT1, и приводящий к избыточному синтезу мочевой кислоты и, следовательно, гиперурикемии.
Вторичная гиперурикемия развивается из-за активации синтеза уратов из пуринов, нарушения их выведения из организма или под влиянием обоих механизмов.
Ураты часто повышаются в двух случаях:
- При активном употреблении продуктов, богатых пуринами, например, у больных на белковой диете.
- В результате интенсивных цитолитических реакций в организме, усиливающихся, например, при лейкемических кризах, во время цитотоксической терапии и при рабдомиолизе — синдроме, развивающемся при длительных физических нагрузках и перегреве. Рабдомиолиз – крайняя степень миопатии, протекающая с разрушением мышц, повышенными креатинкиназой и миоглобином, острой почечной недостаточностью.
Проблемы с выведением мочевой кислоты обусловлены различными нарушениями функции почек, так как ураты секретируются под влиянием механизмов фильтрации, реабсорбции, секреции и повторной реабсорбции. В случае нарушения любого отдела почек ухудшается качество выведения уратов. Работа почек ухудшается при хронических заболеваниях, токсическом действии лекарств и других веществ, ацидозе (нарушение кислотно-щелочного баланса). Нарушение почечной экскреции уратов – самая частая причина гиперурикемии.
Смешанный механизм гиперурикемии обычно связан с употреблением алкоголя или гипоксией тканей.
Гиперурикемия может долго протекать бессимптомно, обнаруживаясь по результатам анализа крови. Но отсутствие симптомов не говорит о безвредности состояния. Ученые считают, что в результате этого состояния страдает эндотелий сосудов и стимулируется инсулинорезистентность клеток. Следовательно повышается риск развития первичной гипертонии, атеросклероза, метаболического синдрома, дислипидемии. Гиперурикемия без лечения – прямой фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и подагры.
Патофизиология
При выраженной гиперурикемии со временем начинают образовываться откладываться в мягких тканях и внутренних органах кристаллы уратов натрия. При скоплении кристаллов вокруг сустава и при попадании их в суставную щель, начинается воспаление – подагрический артрит.
Артрит развивается не у всех больных, все зависит от активности врожденной неспецифической иммунной системы человека.
Подагрический артрит начинается, когда макрофаги, расположенные в суставной полости фагоцита, образуют кристаллы и начинают интенсивно секретировать медиатор воспаления – интерлейкин бета-1 (IL-1β), регулирующий пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток при воспалении. Он связывается с эндотелием синовиальной оболочки и активирует высвобождение других медиаторов: интерлейкина 8 (IL-8), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и др., а также миграцию нейтрофилов в синовий.
Нейтрофилы, продолжая активировать высвобождение IL-1β и других воспалительных цитокинов, поддерживают местное воспаление сустава – артрит. Это воспаление развивается стремительно, достигая своего пика через 1-2 дня, поэтому подагра характеризуется приступами артрита, а не постоянным его течением.
Симптомы подагры
Кристаллизация уратов натрия в первую очередь затрагивает суставы, почки и кожу. Накапливающиеся в суставах кристаллы вызывают воспаление, ощущение давления, боль и появление эрозий. Могут наблюдаться повышение температуры тела, озноб, покраснение кожи и отеки. Классический симптом подагры – боль в суставе большого пальца стопы.
Клинические периоды подагры:
- Бессимптомная гиперурикемия. Микроскопические отложения кристаллов в суставах могут быть обнаружены с помощью УЗИ еще до первого приступа подагры.
- Рецидивирующие острые приступы подагры. Подагра обычно начинается как острое локальное воспаление одного сустава, часто без продромального периода (переходный этап между инкубационным и острым периодами). Первый приступ может быть спровоцирован травмой или операцией сустава, обезвоживанием, потерей веса, ацидозом (увеличением кислотности и снижением рН крови ниже 7,35), алкоголем, голоданием, нарушением кровообращения в нижних конечностях.
- Хроническая подагра и образование тофусов. При длительном течении болезни или при неадекватном лечении, в суставах развивается хроническое воспаление и образуются суставные наросты – тофусы.
Симптомы острой подагры
Кристаллы лучше формируются при более низких температурах окружающей среды, чаще поражаются дистальные межфаланговые, плюснефаланговые, пясно-фаланговые суставы, реже – лучезапястный, голеностопный, коленный и локтевой суставы. В каждом втором случае поражается первый плюснефаланговый сустав. Подагра поражает и окружающие структуры, захватывая суставные мешки, сухожилия.
Во время приступа, сустав и окружающие ткани опухают, краснеют. Они теплые и болезненные на ощупь. Боль усиливается при прикосновении, сгибании поврежденного сустава.
Без лечения приступ подагры проходит самостоятельно за 7-10 дней. Затем следует бессимптомный период, длящийся от нескольких дней до нескольких лет. В первый год повторный приступ испытывают более половины, через 2 года – до 80% больных подагрой.
Первый приступ обычно дает симптомы на одном суставе. По мере повторения болезнь охватывает все больше суставов. Симптомы становятся более выраженными, длительными и частыми. У больных становятся хорошо заметны деформации суставов.
Симптомы хронической подагры
При длительном течении болезни или при неадекватном лечении, в суставах развивается хроническое воспаление и образуются суставные наросты – тофусы.
Симптомы хронической патологии:
- Пораженные суставы постоянно болят (ноют), нарушается их функция;
- На поврежденных участках заметны отложения кристаллов уратов натрия в виде наростов (узелков) разных размеров. Размер тофуса может достигать размера теннисного мяча.
Тофусы не болезненны, но могут вызывать боль и скованность в суставах при повреждении хряща или кости. Без лечения пациенты испытывают сильный дискомфорт не только из-за косметического вида, но и из-за нарушения функции суставов.
Диагностика подагры
Многие задаются вопросом, к какому врачу обратиться с подагрой. Пациенты обычно сначала обращаются к семейному врачу, а после первичной диагностики их наблюдает ревматолог.
Впервые пациенты обращаются в клинику во время первого приступа подагры с уже пораженными суставами, что не означает начала заболевания: довольно часто эта патология долго бывает бессимптомной или протекает без сильных болей, поэтому больные просто ее игнорируют. Также воспаление суставов не всегда связано с подагрой, и требует совсем другого лечения.
Поэтому при диагностике заболевания важно оценить совокупность симптомов и признаков – собрать подробный анамнез, оценить лабораторные, рентгенологические исследования, исключить другие возможные причины артрита.
Подагра диагностируется путем тестирования синовиальной жидкости и наличия в ней кристаллов урата натрия, а также анализа крови на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Предполагается, что норма мочевой кислоты в крови составляет 0,15-0,45 ммоль/л (2,5-8,0 мг/дл). Выше этих значений диагностируется гиперурикемия, за которой следует подагра.
Подагру, нужно отличать от других заболеваний суставов, поэтому врач может назначить комплекс анализов крови на ревматические заболевания.
В 2016 году EULAR (Европейский союз ревматологов) опубликовал методические рекомендации по диагностике и лечению подагры, в которых оценивалась чувствительность и специфичность различных клинических, лабораторных и радиологических признаков при диагностике этого заболевания.
Таблица 1. Рекомендации по диагностике подагры
| Симптомы, признаки, рекомендации | Специфичность, достоверность результатов |
| Сильные боли, отеки, покраснение суставов во время острого приступа артрита в течение 6-12 часов позволяют заподозрить микрокристаллическую атропатию | Это неспецифический признак этой патологии |
| При наличии типичных симптомов подагры (острые приступы артрита и гиперурикемия) диагноз подагры, основанный только на этих признаках, достаточно точен | Для подтверждения диагноза требуется микрокристаллический тест крови на мочевую кислоту. Для этого могут использоваться тест-полоски. |
| Обнаружение кристаллов уратов натрия в синовиальной жидкости или аспиратах тофуса | Подтверждает диагноз подагры |
| Рентгенологические исследования | Даже при типичных поражениях не подтверждают раннюю и острую подагру |
| Гиперурикемия | Не подтверждает подагру на 100% |
| Нормальный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови при остром артрите | Не исключает диагноза подагры |
| Плановое обследование уратов натрия рекомендуется во всех случаях, когда другие причины артрита не выявлены. Обнаружение кристаллов урата натрия в синовиальной жидкости в бессимптомном периоде | Помогает диагностировать подагру между приступами |
| При подозрении на септический артрит рекомендуется провести посев синовиальной жидкости и микроскопическое исследование (путем окрашивания по грамму), даже если уже выявлены кристаллы урата натрия, так как эти состояния могут развиваться одновременно | |
| Экскреция мочевой кислоты в почках должна быть исследована у пациентов, когда подагра диагностирована до 25 лет, обнаружены камни в почках, или есть случаи ювенильной подагры в семейном анамнезе | |
| При диагностике подагры важно оценить факторы риска и сопутствующие заболевания, в том числе компоненты метаболического синдрома (ожирение, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертония) |
В повседневной клинической практике подагра чаще диагностируется на основании типичных клинических симптомов и повышенного уровня мочевой кислоты в крови.
Лечение подагры
План лечения подагры составляется индивидуально для каждого пациента с учетом стадии его болезни, сопутствующих заболеваний, принимаемых медикаментов, диеты, образа жизни и других факторов.
Основные принципы лечения подагры:
- Бессимптомную гиперурикемию рекомендуется лечить медикаментозно, при концентрации мочевой кислоты в крови выше 444 мкмоль/л (8 мг/дл). Лекарства назначаются после оценки соотношения риск-польза. При более низкой степени гиперурикемии достаточно изменить диету и образ жизни.
- Лечение подагры препаратами, снижающими уровень мочевой кислоты в организме, показано при симптомах подагрического артрита (боли и припухлость), тофусов – подагрических узлов (уплотнение подкожной клетчатки), подагрической артропатии (дистрофия или воспаление сустава), камней в почках. Целевая концентрация мочевой кислоты в крови – менее 360 мкмоль/л (6 мг/дл).
- В случае острого приступа артрита назначаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды, колхицин для снятия боли и уменьшения воспаления.
Медикаментозная терапия основана на снижении уровня мочевой кислоты в организме. Медикаменты обладают двояким действием – урикостатическим, подавляющим образование мочевой кислоты, и урикозурическим, стимулирующим ее выведение.
Важно изучить все принимаемые больным лекарства, так как диуретики, аспирин и другие препараты могут спровоцировать развитие подагры. Такие лекарства нужно заменить аналогами, не вызывающими вышеперечисленных побочных явлений.
Диета при подагре
Для коррекции уровня гиперурикемии, предотвращения приступов подагрического артрита и сопутствующих заболеваний необходимо соблюдать диету. Важно поддерживать нормальную массу тела, не переедать, употреблять меньше алкоголя.
Диета потребует:
- отказаться от субпродуктов;
- ограничения морепродуктов, красного мяса, фасоли, сахара и соли.
Рекомендуется есть: овощи и обезжиренные молочные продукты. Больные должны больше двигаться, пить много воды.
Исследования показывают связь между высоким потреблением витамина С и низким уровнем мочевой кислоты в крови, однако в этом отношении необходимы дополнительные исследования.
Урикостатические препараты, применяемые для лечения подагры в Европе
Препаратом первого выбора для лечения подагры – аллопуринол, разработанный более 40 лет назад. Это аналог пуринов, неселективный ингибитор ксантиноксидазы, ингибирующий оксидазу ксантина в восстановленном виде и выводимый из организма почками. Но по данным клинических исследований, при приеме максимальной (300 мг) дозы аллопуринола, нормальный уровень мочевой кислоты в крови достигается только у половины больных.
Возможные побочные явления при приеме аллопуринола: головная боль, кожные проявления (сыпь, псориаз), желудочно-кишечные проблемы, почечная недостаточность и др.
Одно из более новых лекарств – фебуксостат. Этот непуриновый селективный препарат, ингибирующий ксантиноксидазу в окисленной и восстановленной форме. Ксантиноксидаза – каталитический фермент, регулирующий превращение гипоксантина в ксантин и ксантин ураты и деградацию пуринов до мочевых кислот. Также фебуксостат действует на другие ферменты, участвующие в метаболизме пурина или пиримидина: фосфорилазу пуриновых нуклеозидов, аденозиндезаминазу, фосфорилазу пиримидиннуклеозидов. Этот препарат снижает уровень мочевой кислоты в крови у 70-80% больных.
Возможные побочные явления при приеме фебуксостата: печеночная недостаточность, сыпь, тошнота, боли в суставах .
Исходя из вышесказанного, выбор препарата для лечения подагры зависит от сопутствующих заболеваний у пациента. Например, фебуксостат более эффективен и безопасен для пациентов с нарушением функции почек, а аллопуринол – с патологиями печени.
Что будет, если не лечить подагру?
В начале заболевания приступы подагры беспокоят больных раз в год, с течением времени они становятся более частыми. Следствием отсутствия лечения также будут уродующие тело уратные образования и разрушение костей и суставов.
Лечение подагры длительное, непрерывное и должно назначаться индивидуально для каждого пациента с учетом его состояния.
Источники
- Делин М., Якобссон Л., Родди Э., Глобальная эпидемиология подагры: распространенность, заболеваемость, схемы лечения и факторы риска, 2020;
- Ришетт., Бардин Т. Подагра, 2010;
- Доэрти М. Новое понимание эпидемиологии подагры, 2009;
- Richette P, et al. Обновленные научно обоснованные рекомендации EULAR по лечению подагры, 2017;
- Грасси В. Де Анджелис Р. Клинические особенности подагры, 2011;
- Jordan KM, Cameron JS, Snaith M, et al. Руководство Британского общества ревматологии и британских специалистов в области ревматологии по лечению подагры, 2007;
- Тиркельтауб Р. Обновленная информация о подагре: новые терапевтические стратегии и варианты, 2010;
- Гонсалес ЕК. Обновленная информация о патологии и клиническом лечении подагрического артрита, 2012;
- Стетка БС, Кей Дж. Новые рекомендации по борьбе с подагрой: быстрое и простое руководство, 2012;
- Ю. Х. Febuxostat: новый непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы для лечения гиперурикемии при подагре, 2007;
- Перес-Руис Ф., Алонсо-Руис А., Калабосо М. и др. Эффективность аллопуринола и бензбромарона для контроля гиперурикемии, 1998;
- Беккер М.А., и др. Клиническая эффективность и безопасность успешного длительного снижения уратов с помощью фебуксостата или аллопуринола у субъектов с подагрой, 2009.
