Ингаляционные глюкокортикоиды при лечении астмы у детей – когда их можно применять

Врачи давно заметили, что у каждого пациента астма проявляется своими собственными симптомами — хрипы, кашель, эпизоды одышки. Естественное биологическое развитие заболевания может сильно варьироваться от случая к случаю: рецидивы и интенсивность симптомов, частота и тяжесть обострений, реакция на лечение и эффективность лечения, скорость и сроки прогрессирования заболевания до начала дыхательной недостаточности. 

Почему при астме лечение следует подбирать индивидуально

Хотя первые симптомы астмы обычно возникают в детском возрасте (до 5 лет), заболевание может проявиться уже в младенчестве или, наоборот, намного позже, в подростковом или даже взрослом возрасте. Неслучайно десять лет назад была выдвинута гипотеза, что астма, на самом деле не одно, а несколько заболеваний разной этиологии и патогенеза, то есть биологического происхождения.

Недавние исследования лишь частично подтвердили эту гипотезу. В настоящее время есть данные, позволяющие предположить, что астма может иметь несколько фенотипов, которые различаются патофизиологическими механизмами, клиническим развитием и ответом на лечение.

Это означает, что астма у каждого пациента более-менее специфична, поэтому лечение следует подбирать индивидуально. Эта концепция астмы полностью подтверждается повседневной клинической практикой.

Наиболее безопасно и эффективно лечить астму с учетом фенотипа заболевания. Это пока делается всего лишь в некоторых западных странах. Остальным врачам при выборе индивидуального лечения для пациента приходится опираться на доступные критерии оценки: симптоматику, анамнез и течение болезни, особенности атопического фона, реакцию на лечение и т. д. 

Однако, по мнению специалистов, во всех случаях следует стремиться к выяснению вероятного фенотипа заболевания. Очень важно сделать это как можно раньше, потому что именно раннее лечение астмы наиболее эффективно. 

По мнению некоторых ученых, у 2/3 пациентов при своевременном и надлежащем лечении астма может угаснуть до подросткового возраста, т.е. адекватное своевременное лечение может гарантировать полное клиническое (но не биологическое) выздоровление пациента.

Фенотипы астмы

Существует три основных клинических фенотипа астмы: 

• Ранняя преходящая. Одышка, иногда с другими симптомами астмы, возникает в младенчестве, но к 3 годам симптомы исчезают. Чаще болеют недоношенные дети и дети курящих родителей
• Неатопическая персистирующая: хрипы возникают в возрасте до 3 лет, продолжаются в пожилом возрасте. Атопии в анамнезе не было. Свистящее дыхание вызвано или спровоцировано вирусной инфекцией.
• Атопическая персистирующая астма или астма с поздним началом (истинная). Симптомы могут возникать в младенчестве или в возрасте от 3 до 6 лет и продолжаться во взрослом возрасте. Аллергический атопический семейный анамнез.

Три звена в патогенезе астмы

Для астмы всех фенотипов характерен так называемый клинический астматический синдром, проявляющийся хрипом, кашлем и одышкой. Эти симптомы вызваны тремя основными патофизиологическими механизмами:

• повышенная реактивность бронхов;
• воспаление дыхательных путей;
• воспалительная обструкция дыхательных путей.

Было показано, что одни и те же симптомы астмы (например, свистящее дыхание, кашель) могут быть вызваны разными патофизиологическими факторами. Эти различия в основном приводят к различиям в фенотипах астмы. Астма у младенцев и детей старшего возраста отличается от астмы у взрослых по патогенезу, преобладающим компонентам патофизиологии.

Астма у детей старшего возраста чаще всего связана с воспалением дыхательных путей, вызванным Т-лимфоцитами и эозинофилами. Около 50% случаев астмы у детей (любого возраста) не связаны с эозинофильным воспалением. Недавно был описан невоспалительный фенотип астмы. Это может объяснить, почему терапия антицитокином ИЛ-5, снижающая уровень эозинофилов в крови, практически не облегчает симптомы заболевания.

В патогенез астмы вовлечены многие клеточные, химические и нейрогенные факторы:

• Клеточные: эпителиальные клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки, эозинофилы, лимфоциты, нейтрофилы и т. д.
• Химические: цитокины, хемокины, лейкотриены и др.
• Нейрогенные: различные нейротрансмиттеры (NO и др.) и др.

Чем меньше базальный (начальный) просвет дыхательных путей, тем ярче и интенсивнее ответ дыхательных путей на патофизиологические раздражители.

Следует отметить, что симптомы, подобные астме, могут быть вызваны врожденными или приобретенными состояниями, которые анатомически сужают дыхательные пути. В этих случаях медикаментозное лечение астмы не будет эффективным, поскольку дыхательные пути не могут расширяться анатомически. 

Подбор индивидуального лечения при атопической астме

Наилучших результатов в борьбе с астмой можно ожидать, если можно будет определить тип астмы (фенотип) и в соответствии с этим подобрать индивидуальное лечение. При отсутствии возможности фенотипирования форму астмы можно попытаться идентифицировать по симптомам заболевания, анамнезу, триггерам и течению.

Т-лимфоцитарную / эозинофильную (персистирующую атопическую) астму можно определить по следующим симптомам:

• астма началась в младенчестве или позже (3-6 лет);
• астма обостряется не только при вирусных инфекциях, но и между ними;
• характерный анамнез атопии.

Клинические исследования полностью продемонстрировали, что дети с этой формой астмы, вызванной лимфоцитарным / эозинофильным воспалением, нуждаются в раннем лечении ингаляционными глюкокортикоидами, поскольку это помогает предотвратить необратимые изменения дыхательных путей (ремоделирование) и поддерживать оптимальную дыхательную функцию.

Клиническое исследование START показало, что раннее непрерывное лечение ингаляционными глюкокортикоидами у пациентов с эозинофилом / лимфоцитами (самый безопасный и один из самых активных глюкокортикоидов, будесонид 200/400 мг один раз в день) по сравнению с контрольными пациентами на 40% снижало частоту нежелательных осложнений, связанных с астмой (тяжелых обострений и госпитализации). Достоверно увеличено количество дней без симптомов астмы.

Особенности протекания неутопической астмы у детей

В дыхательных путях детей с астмой этого фенотипа преобладают нейтрофилы. Ингаляционные глюкокортикоиды при лечении этой формы заболевания менее эффективны. 

Младенцы, которые хрипят только во время вирусных инфекций, обычно не проявляют признаков повышенной реактивности дыхательных путей и аллергического эозинофильного воспаления. Лечение этой формы астмы ингаляционными глюкокортикоидами или антагонистами лейкотриенов малоэффективно.

Особенности протекания  тяжелой формы астмы у детей старшего возраста

Этот тип астмы устойчив даже к высоким дозам ингаляционных глюкокортикоидов. Тяжелая астма может быть вызвана тяжелым эозинофильным воспалением дыхательных путей, повышенной реактивностью дыхательных путей при отсутствии воспаления и стойкой обструкцией дыхательных путей различного происхождения.

Принципы лечения астмы

Недавние экспертные соглашения предполагают, что лечение астмы должно быть индивидуальным и поэтапным.

• Лекарства от легкой эпизодической астмы обычно не требуются.
• Легкая персистирующая астма лечится противовоспалительными препаратами, такими как ингаляционные глюкокортикоиды в низких дозах или антагонисты лейкотриенов в соответствии с фенотипом.
• Тяжелая форма астмы лечится ингаляционными дозами глюкокортикоидов от умеренных до высоких в сочетании с бронходилататорами.

Клинические исследования показывают, что ингаляционные глюкокортикоиды более эффективны в подавлении воспаления дыхательных путей и более эффективны, чем антагонисты лейкотриенов. Метаанализ клинических испытаний, проведенный уч. Туомо Джартти, показал, что лечение ингаляционным глюкокортикоидом по сравнению с антагонистом лейкотриена монтелукастом дает следующие эффекты:

• на 4,6% дальнейшее улучшение ОФВ 1 (объём форсированного выдоха за первую сек.);
• на 5,6 процента больше дней хорошо контролируемой астмы.

Преимущество ингаляционных глюкокортикоидов было более выражено у детей с более тяжелой астмой и (атопическими) признаками аллергического воспаления.

На основании этого метаанализа были сделаны некоторые выводы, очень важные для клинической практики:

• Ингаляционные глюкокортикоиды – это лечение первой линии при длительной астме во всех возрастных группах.
• Низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов безопасны даже при длительном лечении.
• Антагонисты лейкотриенов менее эффективны у детей школьного возраста с легкой и умеренной астмой, чем низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов.
• Если для монотерапии астмы первоначально выбираются антагонисты лейкотриена, терапию ингаляционными глюкокортикоидами следует начинать без контроля заболевания в течение 4-6 недель.

Уч. Stenley Szefler и его коллеги провели 18-недельное исследование, чтобы определить, какие ингаляционные глюкокортикоиды и антагонисты лейкотриенов могут быть более эффективными у детей в возрасте от 6 до 17 лет с легкой формой астмы.

Исследование показало:

• эффективность ингаляционного глюкокортикоида значительно выше, чем у антагониста лейкотриена:
• лечение ингаляционными глюкокортикоидами было эффективнее на 23%;
• лечение монтелукастом более эффективно у 5%. пациенты;
• ОФВ 1 был увеличен на 6,8% в группе ингаляционных глюкокортикоидов и на 1,9% в группе монтелукаста.

Когда назначать глюкокортикоид

Ученые предполагают, что лучшего ответа на лечение ингаляционными глюкокортикоидами можно ожидать, если:

• у родителей пациента была астма (в семейном анамнезе);
• у пациента плохая респираторная функция (ОФВ 1 <90%, ОФВ 1 / ФЖЕЛ <80%);
• тяжелая гиперреактивность бронхов (образец метахолина PC20 ≤ 1 мг / мл);
• более высокий выдыхаемый NO >25 частей на млрд;
• обнаруживаются признаки аллергического воспаления: повышенное содержание эозинофилов в крови и др.

Когда назначать антагонист лейкотриена

Исследования показывают, что эффект монтелукаста может быть хорошим:

• у детей до 10 лет с повышенным уровнем лейкотриена E4 в моче;
• у детей, болеющих астмой короткий срок;
• у более молодых пациентов (средний возраст 9 лет) и при более короткой продолжительности заболевания (средний возраст 4 года).

У детей с тяжелым эозинофильным воспалением дыхательных путей лечение ингаляционными глюкокортикоидами обычно намного эффективнее, чем лечение антагонистами лейкотриена.

Клинические исследования полностью доказали, что ингаляционные глюкокортикоиды наиболее активны в подавлении воспаления дыхательных путей, поэтому они наиболее эффективные лекарства от астмы. Ингаляционные глюкокортикоиды обеспечивают лучший контроль симптомов у детей любого возраста с более тяжелой астмой. 

Новые ингаляционные глюкокортикоиды обладают:

• сильным местным противовоспалительным эффектом;
• слабой системной производительностью.

Для оптимальной эффективности лечения очень важен не только наиболее эффективный препарат, но и выбор подходящего пути ингаляции: через промежуточное соединение или ингалятор. Исследования показали, что будесонид, вдыхаемый из ингалятора сухого порошка, попадает в легкие на 34% эффективнее, чем с дозированным спреем.

Побочные эффекты при лечении ингаляционными глюкокортикоидами

Астма – хроническое заболевание, лечение которого обычно требует длительного времени, многих месяцев или даже лет. Поэтому безопасность назначенного лечения всегда актуальна. По мнению разных ученых, лечение ингаляционными глюкокортикоидами может быть связано с побочными эффектами: 

• кандидозом полости рта;
• более частыми инфекциями;
• повышенной вероятностью глаукомы или катаракты;
• влиянием на плотность костей;
• задержкой роста. 

Если ингаляционный глюкокортикоид вводится один раз в день (утром), неблагоприятное воздействие на рост меньше.

Клинические исследования показали, что самый безопасный из ингаляционных глюкокортикоидов (в настоящее время) – будесонид. Это единственный зарегистрированный для лечения астмы у беременных женщин препарат, так как он не оказывает отрицательного воздействия на организм беременной и на дальнейшее созревание плода.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США заявляет, что тератогенное действие будесонида не подтверждено в клинических испытаниях и что риск повреждения плода при лечении будесонидом низкий (категория риска беременности B).

Если умеренная астма плохо контролируется умеренными (400 мкг/день) дозами будесонида или его эквивалента, рекомендуется:

• увеличить дозу ингаляционного глюкокортикоида;
• или добавить бета-агонист или антагонист лейкотриена длительного действия.

Роль и место бета-2-агонистов длительного действия в лечении детской астмы не так хорошо определены, как у взрослых. Было высказано предположение, что бронходилататоры длительного действия могут быть альтернативой для детей, позволяющей избегать высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов.

В настоящее время для начального лечения астмы рекомендуется комбинированная терапия. Дополнительный антагонист лейкотриена можно назначать более молодым пациентам с умеренной астмой или астмой, вызванной физической нагрузкой.

Антагонист лейкотриена может использоваться в комбинированной терапии, если противовоспалительный эффект ингаляционных глюкокортикоидов недостаточен и при применении высоких доз глюкокортикоидов нарушается рост ребенка. 

Добавление агонистов бета 2 пролонгированного действия рекомендуется для лечения старших детей, плохо переносящих физические упражнения и имеющих плохую дыхательную функцию (снижение ОФВ 1, PEF) при наличии положительного результата бронходилатационного теста.