Менопауза — это особый период в жизни каждой женщины, который знаменуется прекращением менструаций и снижением уровня эстрогенов в организме. В это время происходят значительные физиологические и психологические изменения, способные существенно повлиять на качество жизни.
Один из эффективных способов облегчить симптомы климактерического периода и улучшить общее самочувствие в постменопаузе — менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Однако назначение МГТ пациенткам с онкологическими заболеваниями в анамнезе остается сложным и спорным вопросом, требующим тщательного анализа всех возможных преимуществ и рисков.
В этой статье мы подробно рассмотрим современные подходы к назначению гормональной терапии пациенткам в период менопаузы, особенно тем, кто имеет отягощенный онкологический анамнез.
Содержание статьи
Что нужно знать
В современном медицинском сообществе отношение к назначению менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у пациенток, прошедших лечение онкогинекологических заболеваний, становится более благосклонным. Это связано с появлением новых исследований, демонстрирующих потенциальную безопасность и эффективность МГТ в группах таких больных. Однако, несмотря на эти данные, вопрос о назначении МГТ в подобных случаях требует индивидуального подхода и тщательного анализа возможных рисков и преимуществ.
Кроме отечественных нормативных документов, ключевую роль в процессе принятия решений о назначении МГТ играют международные рекомендации: рекомендации Европейского общества по менопаузе и андропаузе (EMAS) и Международного общества онкогинекологов (International Gynecologic Cancer Society). Эти документы есть в свободном доступе и представляют собой ценный источник информации для практикующих врачей.

Рак грудной железы и МГТ
Рак молочной железы представляет собой одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний среди женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст около 50 лет, что совпадает с периодом перименопаузы.
В 1993-1998 годах в США было проведено широкомасштабное исследование (Women’s Health Initiative, WHI), которое стало одним из самых значимых в изучении рисков, связанных с менопаузальной гормональной терапией. В исследовании приняли участие более 16,5 тысяч здоровых женщин в менопаузе в возрасте 50-79 лет, которые получали либо комбинированную МГТ, либо плацебо. Результаты показали, что прием комбинированной МГТ связан с увеличением риска развития инвазивного рака в 1,26 раза, а также с нарушениями мозгового кровообращения и инфарктом миокарда.
В 2015 году исследовательская группа WHI также изучала влияние эстрогенной монотерапии на здоровье женщин, перенесших пангистерэктомию по неонкологическим причинам. В течение 13 лет наблюдения было выявлено, что у этих пациенток наблюдалось достоверное снижение риска развития инвазивного рака. При этом прием эстрогенов не оказывал влияния на риск развития инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и венозного тромбоэмболизма. Эти результаты свидетельствуют о том, что ключевой фактор, определяющий риски МГТ, — наличие гестагенного компонента.
В ходе исследования WHI в качестве гестагенного компонента использовался медроксипрогестерона ацетат — препарат, который не входит в состав МГТ в Европе. Этот факт вызвал бурное обсуждение в научных кругах, и американские ученые не раз выражали сожаление о том, что продемонстрировали результаты, полученные с использованием медроксипрогестерона ацетата. Медроксипрогестерона ацетат считается весьма опасным веществом, и его применение могло исказить итоги исследования.
Результаты WHI стали причиной большого общественного резонанса и привели к тому, что многие женщины во всём мире начали отказываться от МГТ, опасаясь потенциальных рисков для здоровья. Кардиологи первыми обратили внимание на эту проблему и подняли тревогу.
Несмотря на неоднозначные результаты, исследование WHI внесло значительный вклад в понимание оптимальных сроков начала менопаузальной гормональной терапии. Оно продемонстрировало, что МГТ обладает рядом преимуществ, если применяется своевременно.
Участницы исследования WHI были в среднем 63 года, а максимальный возраст достигал 89 лет. Это означало, что женщины уже имели сердечно-сосудистые заболевания и атеросклеротические изменения в сосудах. На основе этих данных была сформулирована концепция «окна возможностей» для МГТ. Согласно этой концепции, чем раньше будет начата терапия, тем более выраженным будет её профилактический эффект.
Оптимальным считается назначение МГТ в течение 10 лет после наступления менопаузы и в возрасте до 60 лет.
За годы, прошедшие с момента публикации результатов исследования WHI, было проведено пять крупных исследований, в которых приняли участие около 800 тысяч женщин. Эти исследования опровергли негативное влияние МГТ на организм (Franke HR, 2003; Fournier A., 2009; Lyytinen H., 2009; Baber RJ, 2016; Chlebowski RT, 2020).
Два идентичных исследования, HABITS и Stockholm, были проведены в Швеции в период с 1997 по 2003 год. В них женщины получали комбинированную МГТ или монотерапию эстрогенами, включая медроксипрогестерона ацетат, в течение в среднем двух лет. Результаты исследования HABITS показали почти трехкратное увеличение риска рецидива у женщин, принимавших МГТ, в то время как исследование Stockholm не выявило подобных изменений.
Оба исследования были преждевременно прекращены из-за результатов HABITS. Позже было установлено, что группы в этих исследованиях были неоднородными, что могло повлиять на полученные результаты.
Исследование DA Decker et al. (2003) включало в себя выборку из 277 пациенток с диагностированным РМЖ разных стадий. Участницы исследования начали принимать МГТ в среднем через 3,5 года после установления диагноза. Продолжительность применения МГТ составила в среднем 5 лет. Гистологический анализ опухолей показал, что более 50% из них характеризовались высоким уровнем экспрессии эстрогеновых рецепторов.
Результаты исследования продемонстрировали отсутствие статистически значимой разницы в риске рецидива РМЖ между группой пациенток, получавших МГТ, и контрольной группой. Также не было выявлено зависимости риска рецидива от типа применяемой гормонотерапии. Однако было отмечено, что общая выживаемость в группе МГТ была выше (р=0,02) по сравнению с контрольной группой, что объяснялось снижением частоты кардиоваскулярных событий на фоне гормональной терапии.
Исследование LIBERATE было направлено на оценку эффективности и безопасности применения тиболона у женщин, прошедших лечение по поводу рака органов малого таза. В этом исследовании приняли участие 3098 пациенток в возрасте от 40 до 79 лет, со средним возрастом 52 года, с диагнозом РОМТ на I-III стадии по классификации TNM. \

Участницы были случайным образом разделены на две группы: 1556 женщин получали тиболон, а 1542 – плацебо. Продолжительность приема препарата варьировалась до 5 лет. 66,8% пациенток ранее принимали тамоксифен, а 6,5% – ингибиторы ароматазы. У 57,8% женщин было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов, а у 70% – рак в брюшной полости II стадии. Гормонозависимые опухоли были диагностированы у 77,8% пациенток (2808 человек).
Результаты исследования показали, что применение тиболона у женщин с гормонозависимым раком в малом тазу связано со статистически значимым увеличением риска рецидива заболевания по сравнению с группой плацебо. Эти данные вызвали разочарование в медицинском сообществе, так как тиболон рассматривался как многообещающее средство для лечения климактерического синдрома у пациенток после рака грудной железы.
Учитывая ограничения применения МГТ у женщин после лечения раковых опухолей в груди, альтернативными вариантами могут быть габапентин, прегабалин, эсциталопрам и венлафаксин. Однако следует учитывать потенциальные побочные эффекты этих препаратов, особенно повышенный риск суицидов при применении венлафаксина. Перспективным направлением является разработка новых негормональных молекул, таких как фезолинетант, для лечения климактерических проявлений.
Особое внимание следует уделить лечению генитоуринарного синдрома у женщин после рака груди. Согласно рекомендациям Американской ассоциации клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO), первой линией терапии является использование негормональных увлажняющих средств, лубрикантов и суппозиториев. Если симптомы сохраняются после негормонального лечения, возможно осторожное применение низких доз влагалищных эстрогенов. Перспективным является использование вагинального дегидроэпиандростерона (ДГА).
Носительство мутаций генов BRCA1/2 и МГТ
Наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 связано с повышенным риском развития рака молочной железы и рака яичников (РЯ). У носителей мутации BRCA1 риск РМС составляет до 65%, а РЯ — до 60%. Для носителей мутации BRCA2 эти показатели составляют 45% и 35% соответственно.
Заболеваемость у женщин с мутацией BRCA1 стремительно возрастает в возрасте от 30 до 40 лет, а у носителей BRCA2 — после 40 лет.
Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) рекомендует профилактическую сальпингоовариоэктомию для снижения риска РЯ у носителей мутаций BRCA1/2. Для BRCA1 это рекомендуется делать в возрасте от 35 до 40 лет, а для BRCA2 — от 40 до 45 лет.
После хирургической менопаузы таким пациенткам может быть предложена циклическая комбинированная МГТ (например, эстрадиол/дидрогестерон в дозировке 2 мг/10 мг с постепенным снижением до 1 мг/10 мг до достижения среднего возраста естественной менопаузы).
Для носителей мутаций BRCA1/2, которые отказываются от профилактической сальпингоовариоэктомии, краткосрочная МГТ для коррекции менопаузальных симптомов может рассматриваться индивидуально. Однако, следует отметить, что достоверного влияния МГТ на риск РЯ у этой категории пациенток не выявлено.
Рак яичников и МГТ
Примерно 17% случаев рака яичников (РЯ) выявляются у женщин моложе 40 лет. Около 80% эпителиальных опухолей яичников, таких как серозные, муцинозные и эндометриоидные, обладают рецепторами к эстрогенам.
Исследования in vitro демонстрируют противоречивые результаты о влиянии эстрогенов на пролиферацию клеток РЯ. В метаанализе Collaborative Group On Epidemiological Studies Of Ovarian Cancer (2015), который объединил данные 52 исследований с участием более 12 тысяч женщин, было установлено, что прием менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в прошлом связан с увеличением риска РЯ в 1,37 раза. Это повышение риска особенно характерно для серозного и эндометриоидного гистологических типов.
Риск возрастает при продолжительности МГТ более 5 лет. После прекращения приема риск постепенно снижается, но остается несколько повышенным даже спустя 10 лет. Интересно, что женщины, получавшие МГТ, демонстрируют лучшие показатели общей выживаемости и более высокую частоту оптимальной циторедукции по сравнению с женщинами, не использующими МГТ.
Данные о безопасности гормонотерапии после лечения РЯ ограничены. В исследовании R. Guthrie et al. (2007) было установлено, что продолжительность жизни пациенток, принимавших МГТ, составила 12,2 года, что значительно дольше, чем у тех, кто не получал МГТ (5,7 года). Аналогичные результаты были получены в исследовании X. Liang et al. (2012), в котором приняли участие 75 пациенток с серозной и муцинозной аденокарциномой яичника I-III стадии.
При решении вопроса о назначении МГТ после лечения РЯ следует учитывать гистологический тип опухоли. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, выделяют эпителиальный РЯ низкой (low-grade) и высокой (high-grade) степеней злокачественности. У пациенток с low-grade серозной и муцинозной карциномой назначение МГТ может быть ограничено, поскольку эти опухоли являются гормонозависимыми. Однако при high-grade серозной, эндометриоидной и светлоклеточной аденокарциноме использование комбинированной или монотерапии эстрогенами может быть рассмотрено независимо от стадии заболевания.
Рак шейки матки и МГТ
Рак шейки матки (РШМ) — это одна из самых распространенных злокачественных опухолей в области гинекологии, которая часто встречается у женщин в период их активной репродуктивной жизни. Согласно статистике, 80-90% случаев РШМ представлены плоскоклеточной карциномой, в то время как на долю аденокарциномы приходится 10-20%.
Пик заболеваемости приходится на возраст 35-44 лет, что соответствует активной фазе женского репродуктивного периода.
Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении рака шейки матки, вопрос о назначении менопаузальной гормональной терапии (МГТ) после перенесенного заболевания остается недостаточно изученным. В некоторых исследованиях даже наблюдалось снижение риска рецидива РШМ. Однако было выявлено повышение риска развития аденокарциномы шейки матки на фоне монотерапии эстрогенами. Это может быть связано с тем, что эпителий цервикального канала похож на эндометрий и содержит рецепторы эстрогенов и прогестерона.
Данные о безопасности применения МГТ после лечения РШМ ограничены и преимущественно основываются на результатах единственного исследования Ploch (1987), в котором приняли участие 120 пациенток с плоскоклеточной карциномой шейки матки I-II стадии. Участницы получали комбинированную МГТ или входили в контрольную группу. Период наблюдения составлял от 2 до 6 лет. Результаты исследования показали лучшие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости в группе МГТ по сравнению с контрольной группой, однако разницы в общей выживаемости между ними не было выявлено.
Данные по безопасности МГТ после лечения аденокарциномы шейки матки крайне ограничены и основаны на двух небольших ретроспективных исследованиях, в которых применялась монотерапия эстрогенами или тиболоном. У испытуемых не было выявлено повышения риска рецидива в группе МГТ по сравнению с контрольной, однако следует учитывать методологические ограничения этих исследований.
Таким образом, назначение МГТ женщинам после лечения онкогинекологических патологий требует индивидуального подхода и тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Решение должно быть принято коллегиально, с учетом всех факторов, которые могут влиять на прогноз заболевания и качество жизни пациентки.
Для отправки комментария необходимо войти на сайт.