Солнце и лекарства — два ключевых компонента, оказывающих влияние на наше здоровье. Но что происходит, когда эти два элемента пересекаются? Знаете ли вы, что действие некоторых лекарственных препаратов под воздействием солнечных лучей может меняться, и что причина 8% всех кожных побочных реакций, возникающих под воздействием лекарств — лекарственная светочувствительность?
Изменения кожи, вызванные лекарствами, варьируются от очень легких и самоограничивающихся до опасных для жизни состояний.
Содержание статьи
Фотосенсибилизация: что это такое?
Фотосенсибилизация или лекарственная светочувствительность – это раздражение кожи, вызванное химическими продуктами – препаратами, реагирующими на свет, заканчивающееся солнечными ожогами и дерматитами различной степени. Такие реакции чаще затрагивают кожу, но возможно и поражение глаз.
Фотосенсибилизация может быть вызвана местными и системными средствами, а также инъекционными лекарствами, вводимыми в вену, мышцу или подкожно. В обычных условиях такие препараты переносятся хорошо, но стоит человеку, например, позагорать, и на теле появляются покраснения, шелушение, пузыри и др. кожные симптомы.
Светочувствительность касается в основном диапазона UVA (длина волны 315–400 нм), хотя есть определенные вещества светочувствительные при воздействии UVB-излучения (280–315 нм) или даже видимого света (400–740 нм). Светочувствительность может быть вызвана солнечным светом и искусственными источниками ультрафиолетового излучения: медицинскими лампами для фототерапии, солярием, светодиодами, УФ-лазерами и другими источниками.
Варианты реакции на лекарства после воздействия солнца
Реакции светочувствительности можно разделить в соответствии с их патологическим механизмом на иммуноопосредованные (фотоаллергия) или неиммуноопосредованные (фототоксичность). Однако в некоторых случаях их трудно отделить клинически и патологически.
Два типа лекарственно-индуцированной фотосенсибилизации:
- Фототоксическая реакция. Это патологическая химическая реакция, вызванная светом. Под действием света образуются свободные радикалы, повреждающие клеточные компоненты. Степень реакции зависит от дозировки лекарства, и доза получаемого света должна быть большой. После его воздействия побочные эффекты проявляются через несколько минут или часов. Реакция наблюдается после однократного приема препарата и появляется только на участках, побывавших под солнцем. Часто наблюдаются изменения пигментации.
- Фотоаллергическая реакция. Реакция иммунной системы на солнечный свет. Не зависит от дозировки лекарства, при этом доза получаемого света может быть небольшой. Симптомы проявляются через 24–72 часа после воздействия света.
Хотя механизмы фотоаллергии и фототоксичности уже понятны, существуют пересекающиеся механизмы и клинические проявления. Вызывать фотоаллергенную и фототоксическую реакцию одновременно могут многие препараты. Например, фотоаллергию при фотохимии дают фурокумарины в растительных экстрактах, применяемые в народной медицине. Таким же эффектом обладают прометазин и ломефлоксацин.
Также обнаружены новые виды фотосенсибилизации. Например, ученые отмечали фотоканцерогенез вориконазола (противогрибковый препарат). Его пролекарство и метаболиты могут способствовать развитию фотонарушений взаимодействуя с ультрафиолетовыми лучами. Также в случае с пирфенидоном, применяемым при фиброзе легких, длительная фототоксическая реакция вызывает фотоаллергию.
Как возникает фотосенсебилизация — механизм
Фототоксичные препараты способны поглощать радиацию. Молекула, поглощающие фотоны, называется хромофором. В качестве хромофора может выступать сам препарат, его метаболит или эндогенный хромофор, активируемый препаратом. Энергия хромофора увеличивается УФ-фотоном, занимая синглетное или триплетное состояние (более стабильное, биологически активное и более длительное состояние).
Затем эти молекулы вступают в реакцию с соседними молекулами в фотодинамической реакции, вызывая повреждение липидных мембран клеток и изменения ароматических аминокислот на основе ДНК и РНК пиримидина. При этом также образуются свободные радикалы, которые, в свою очередь, повреждают органеллы клетки и вызывают цитотоксичность. Также участвуют в воспалительной реакции цитокины IL-1, IL-6, TNF-α и другие медиаторы воспаления — простагландины и лейкотриены.
Развитие фотоаллергии может быть вызвано системными и местными препаратами. В обоих случаях фотоаллергический дерматит представляет собой отсроченную реакцию гиперчувствительности, опосредованную Т-клетками. При типичной фотоаллергической реакции энергия фотона превращает действующее вещество в нестабильный фотопродукт, способный связываться с эндогенным пептидом с образованием гаптена или антигена.
Дендритные клетки соединяют антиген с молекулами HLA (человеческий лейкоцитарный антиген), доставляя его в дренирующие кожу лимфатические узлы, где в присутствии цитокинов и костимулирующих молекул они могут стимулировать, а затем сенсибилизировать наивные Т-клетки (лимфоциты, не встречавшиеся с антигеном).
Распространенные симптомы фототоксичности
Фототоксические реакции встречаются у пациентов любого возраста, но преимущественно у женщин. Это наиболее распространенные реакции, развивающиеся у человека до тех пор, пока он подвергается достаточному воздействию фотосенсибилизирующего вещества — активируемой светом молекулы, способной генерировать активные частицы кислорода — и солнца.
Фототоксические реакции, вызванные лекарственными препаратами, обычно развиваются при первом использовании лекарства и часто зависят от дозы. Эти реакции могут начинаться от 30 минут до нескольких часов после воздействия ультрафиолетового излучения и повторяться с такими же симптомами при последующих контактах.
Клинически патология напоминает острый солнечный ожог со строго отграниченной эритемой, с отеком только в области, подверженной воздействию солнца. В тяжелых случаях образуются везикулы и язвы. Поражение заживает с гиперпигментацией через несколько недель или месяцев. Из-за расчесывания и трения фотосенсибилизированного участка часто развивается лихенификация.
Фототоксичность лекарств может приводить к разным симптомам:
- Гиперпигментация. Появление некрасивых коричневых пятен на коже — распространенный побочный эффект многих препаратов, повышающих активность меланоцитов и накопление меланина.
- Дисхромия. Изменение цвета кожи: она может приобрести цвет от сине-коричневатого до сероватого.
- Псевдопорфирия. Характеризуется повышенной чувствительностью, покраснением кожи. На участках, пораженных солнцем, наблюдаются эрозии (язвы) и везикулы (пузырьки). Чаще высыпания затрагивают плечи, но признаки также могут появляться на пальцах, верхней части груди и лице.
- Фотоонихолизис. Вызванный лекарственными препаратами, появляется через две недели после первичного применения препарата изменяется цвет ногтей и происходит онихолизис — отслоение ногтя от ногтевого ложа. Также могут образоваться волдыри под ногтями. У пациентов с сильно пигментированной кожей фотоонихолиз может быть единственным проявлением фототоксичности.
- Телеангиэктазия. Мелкие кровеносные сосуды расширяются, поэтому кожа на лице или ногах, реже на коже тела, характеризуется красным оттенком.
- Пеллагра. Характеризуется изменениями кожи, диареей или психическими расстройствами. Патология вызвана дефицитом витамина В3 (ниацина) и незаменимой аминокислоты триптофана. Препараты, вызывающие пеллагроподобный дерматит, нарушают метаболизм ниацина, подавляя его выработку.
Также к заболеваниям, проявляющимся фотосенсибилизацией относятся: фотоконтактный дерматит, пигментная ксеродерма, солнечная крапивница, хронический актинический дерматит. Есть исследования, показывающие, что фототоксичность, вызванная лекарственными средствами, может привести к фотоканцерогенезу — развитию рака кожи.
Фотоаллергический дерматит встречается в любом возрасте, но чаще у мужчин. Начало реакции обычно наступает через 24–72 часа после воздействия и в основном на участках, подверженных воздействию солнца: на лице, шее и верхней части груди, на дорсальной поверхности ладоней. Симптомы фотоаллергического дерматита напоминают контактный дерматит (экзему). Развивается десквамация и стойкая гиперпигментация, сохраняющаяся в течение года и дольше.
Наиболее распространенные фотоаллергические реакции
Фотоаллергические реакции возникают у некоторых людей и с предыдущим периодом сенсибилизации — острые, подострые или хронические поражения: папуловезикулярные высыпания, экзематоз и сильно зудящая сыпь обычно появляются через 24 часа или позже после воздействия. При достижении определенного порога реакция перестает зависеть от дозы света, и фотоаллергическая реакция развивается даже при низком воздействии ультрафиолета.
Симптомы фотоаллергии:
- Лихеноидные реакции. Проявляются в виде чешуйчатых покраснений или папул — небольших, твердых возвышений на коже — на участках, подверженных воздействию солнца. Повреждения возникают в результате действия лекарств, вызывающих кератиноцидное повреждение.
- Лекарственно-индуцированная мультиформная эритема. Это реакция гиперчувствительности слизистой оболочки и кожи, протекающая с образованием язв, некрозов и др. симптомов. При таких состояниях, вызванных препаратом, клинические проявления эритемы могут появиться даже через 10 дней после приема препарата.
- Лекарственно-индуцированная красная волчанка. Дает чешуйчатые поражения кожи, симптомы и результаты анализов, что и системная красная волчанка. Но как только прием препаратов, прекращается, симптомы постепенно уменьшаются.
Диагностика при фотосенсибилизации
Реакции лекарственной фотосенсибилизации часто не диагностируются, так как симптомы исчезают через несколько дней после прекращения приема препарата, и больные просто не обращаются к врачу. Также патологию сложно выявить, если приходится принимать несколько лекарств одновременно.
Для определения светочувствительности, вызванной лекарствами проводится фототестирование. Но в стандартный европейский протокол фототестирования включены только кетопрофен, этофенамат, пироксикам и бензидамин.
Процедуру не проводят при активном дерматите. Тест проводят на участке, который не был затронут реакцией в течение последних 14 дней, лучше в верхней части спины, не затрагивая паравертебральную область.
По обеим сторонам позвоночника на 24 часа прикрепляется пластырь с минимальными дозами препарата, достаточными для развития эритемы. Затем наклейки удаляют и облучают это место люминесцентной лампой UVA (псорален в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, PUVA) (5 Дж/см2). Контрольную необлученную наклейку оставляют на 48 часов, после чего ее также удаляют.
Участок кожи оценивают до облучения, сразу после процедуры и через 48, 72 и 96 часов. Необлученная область оценивается сразу после снятия пластыря и через 48, 72, 96 часов.
- Положительный результат — образование эритемы, кожного инфильтрата, папул, волдырей и эрозий.
- Положительная реакция в облучаемой области и отрицательная в контрольной области интерпретируется как фотореакция.
- Положительная реакция в обеих зонах рассматривается как контактная реакция при повышенной чувствительности к ультрафиолетовому излучению.
Важно учитывать, что этот тест также может быть ложноотрицательным, так как некоторые лекарства попадают в роговой слой кожи.
Примеры клинических случаев
Пациентка, 34 года, ездила с семьей в отпуск в Турцию в июне этого года. Там заболела (боль в горле, налет на миндалинах, высокая температура, неприятные ощущения в костях и суставах) и начала лечиться амоксициллином по 500 мг 3 × день. Симптомы тонзилита стихли, больная продолжила ходить на пляж. Буквально через 3 дня у женщины на теле (спина, живот, передняя часть груди, немного на руках и ногах) появились мелкие красные высыпания.
Тонзиллит также начался и у мужа. Он начал принимать амоксициллин в дозе 1000 мг 2 × день, и после стихания симптомов также отправился загорать на пляж. На следующий день больной покрылся мелкой красной сыпью (грудь и живот).
Через сутки супруги вернулись домой, и сразу обратились к врачу, подозревая, что чем-то заразились на море. Тот выяснил, что оба пациента принимали одно и то же лекарство и ходили при этом загорать. Оба принимали этот препарат ранее, аллергии на него не было. Так как симптомы были легкими, супругам ничего не назначили. На повторном приеме через неделю сыпь практически ушла, не оставив каких-либо последствий, что и подтвердило предположения врача о фотореакции.
Дифференциальная диагностика
Лихеноидные реакции сложно отличить от идиопатического красного плоского лишая. Они характеризуются пурпурными или эритематозными папулами и пятнами, в которых иногда наблюдаются стрии (сетка) Уикхема (беловатые линии на папулах в случае красного плоского лишая или других дерматозов). Эти реакции чаще наблюдаются в случае применения гидрохлоротиазида, гидроксихлорохина, эналаприла и каптоприла.
Медикаментозная светочувствительность также может провоцировать реакции, напоминающие по масштабу поражения подострую кожную волчанку. Они чаще наблюдаются при приеме гидрохлоротиазида (диуретик), а также блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, гризеофульвина (противогрибковый антибиотик) и тербинафина (противогрибковое средство).
Псевдопорфирия, характеризующаяся повышенной сухостью кожи, эритемой и эрозиями, чаще наблюдается в случае применения напроксена. Патологию легко спутать с поздней кожной порфирией. Однако в случае псевдопорфирии классические признаки гипертрихоза, гиперпигментации, изменений, характерных для склеродермии, отсутствуют. Анализ на порфирины показывает норму. Повреждения кожи могут заживать в течение нескольких месяцев, возможно постоянное рубцевание.
Какие лекарства могут взаимодействовать с солнечным светом?
Фотоаллергенными и фототоксичными веществами могут быть фармацевтические препараты, косметические ингредиенты, солнцезащитные кремы и кремы против старения кожи (содержащие бензофеноны или октокрилинзы), духи и биологически активные добавки. Но именно медикаментозное лечение — одна из важнейших причин развития фотосенсибилизации. Поэтому фотостабильность и светочувствительность лекарственных препаратов — одна из самых актуальных тем в области фармацевтических исследований.
Провоцировать реакции фотосенсибилизации могут более 300 топических и системных препаратов. И этот список продолжает расти по мере выхода на рынок новых лекарств.
Такие реакции чаще наблюдаются у некоторых антибиотиков, анальгетиков и противовоспалительных, мочевыделительных, противоугревых, противодиабетических, противогрибковых, противоопухолевых препаратов, препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также препаратов для лечения психических расстройств.
Например, фотоонихолиз наблюдался в связи с использованием следующих лекарственных средств: тетрациклины, хлорамфеникол, фторхинолоны (антибиотики шсд, например, ломефлоксацин, спарфлоксацин), контрацептивы и меркаптопурины (цитостатики, применяющиеся при лечении онкологических патологий).
Классический пример препарата, связанного с фототоксичностью — амиодарон (антиаритмическое средство), вызывающий фотосенсибилизацию чуть ли не в каждом втором случае без связи с типом кожи. Минимальная кумулятивная доза амиодарона для развития фототоксической реакции — 40 г. При средних лечебных дозах и непрерывном применении, можно получить реакцию уже через 4 месяца. Фототоксичность постепенно снижается и исчезает через 4–12 мес после отмены лекарства.
Фототоксические реакции вызываются и НПВП, что связано с их фармакологической способностью подавлять воспаление. Исследования показывают наличие фототоксических реакций после применения карпрофена, кетопрофена, супрофена, тиапрофеновой кислоты и напроксена. Из-за очень частых фототоксических реакций в Европе в 1982 г. был запрещен беноксапрофен. Менее фототоксичен распространенный препарат диклофенак, но он также может давать такие реакции.
Из-за частых фототоксичных реакций, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) ввело новое требование к процессу производства лекарств. Производители обязаны тестировать препарат на фотостабильность до его выпуска на рынок.
Лечение
Чтобы устранить реакцию светочувствительности, придется прекратить прием фототоксичного препарата и избегать загара. Если применение лекарства необходимо и нет адекватных вариантов замены, то нужно избегать воздействия солнца, использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты.
При острой фотоаллергии отмена лекарства и отказ от солнечных ванн не сможет снять симптомы быстро, поэтому на несколько дней назначаются топические кортикостероиды. В случае тяжелой реакции назначается короткий курс пероральных кортикостероидов с быстрым снижением дозы. Острая фототоксичность проявляется в основном выраженными ожогами кожи. Эффективность кортикостероидов в этом случае весьма сомнительна.
Как избежать взаимодействия солнца и лекарственных препаратов — профилактика
При приеме лекарственных препаратов важно знать о риске фотосенсибилизации и принимать профилактические меры. Универсальный рецепт, позволяющий избежать побочных эффектов взаимодействия солнца и лекарств: избегать прямых солнечных лучей и использовать солнцезащитный крем.
Важно обращать внимание на состав солнцезащитного крема: защита должна быть от UVB и UVA лучей. Он должен иметь высокий солнцезащитный фактор: 50 и выше. Средство следует наносить перед выходом на солнце, затем каждый час и после каждого купания.
Перед выходом на улицу следует надеть одежду максимально закрывающую кожу, но соответствующую температуре воздуха, чтобы избежать риска перегрева. В солнечную погоду голову закрывают широкополой шляпой, а глаза — солнцезащитными очками.
Если необходимо использовать фотосенсибилизирующие препараты, но избежать высокого уровня солнечной радиации из-за условий работы или окружающей среды невозможно, нужно следить за УФ-индексом (можно с помощью мобильника), чтобы вовремя принять профилактические меры.
Источники
- Гувейя М. и соавт. Лекарственно-индуцированная фоточувствительность, 2016;
- Гюнеш А.Т., Фетиль Э., Илкнур Т. и др. Напроксен-индуцированный красный плоский лишай, 2006;
- Заммит М.Л. Светочувствительность: свет, солнце и аптека, 2010;
- Симидзу Х. Учебник дерматологии Симидзу, 2007;
- Танзи Э., Да Лео В. Псевдопорфирия, 2009;
- Токура Ю. Лекарственная фотоаллерги, 2018;
- Чжан А., Элметс С. Лекарственно-индуцированная светочувствительность, 2010;
- Эльгехаузен., Эльснер., Бург Г. Лекарственно-индуцированный красный плоский лишай, 1998.
