Язвенный колит относится к хроническим воспалениям кишечника, проявляющимся в виде изъязвлений слизистой оболочки толстой кишки. Патогенез этого заболевания до конца не известен, однако определены факторы его развития, среди которых особое внимание уделяется микробиому кишечника. Вид бактерий, связанных с язвенным колитом, – Fusobacterium nucleatum.
Высокая проницаемость кишечника при этой патологии способствует адгезии и инвазии Fusobacterium nucleatum в поврежденный кишечный барьер, что приводит к обострению воспалительного процесса.
Что такое Fusobacterium nucleatum
Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) – грамотрицательная анаэробная бактерия, участвующая в прогрессировании пародонтита, гингивита и плоскоклеточного рака полости рта. Благодаря высокой инвазивности эти бактерии провоцируют развитие воспаления и микробного дисбактериоза полости рта.
F. nucleatum играет роль «связующей» бактерии, способствуя скоплению патогенов в полости рта и участвуя в формировании структуры биопленок зубного налета. На количество этих бактерий влияют внешние факторы окружающей среды: уровень глюкозы в крови, недостаточная гигиена полости рта и др. Эти факторы изменяют микросреду, способствуя размножению бактерий и их патогенному воздействию.
F. nucleatum ассоциируют и с заболеваниями, не связанными с полостью рта, в том числе с неблагоприятными исходами беременности, атеросклерозом, желудочно-кишечными расстройствами и болезнью Альцгеймера. У этой бактерии присутствуют механизмы вирулентности: колонизация, инвазия, индукция воспаления, усугубляемого организмом хозяина, а также канцерогенез.
Что такое язвенный колит
Язвенный колит — хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта из группы воспалительных заболеваний кишечника. Этиология этого расстройства остается неизвестной, но считается, что воспалению способствует сочетание генетических причин, факторов окружающей среды, иммунной дисфункции и особенностей питания. В результате у пациентов часто возникают боль в животе, диарея, поверхностные язвы слизистой оболочки и гнойно-кровянистый стул.
В последнее десятилетие эксперты уделяют внимание общим факторам риска внекишечных проявлений язвенного колита, включая кожу, слизистые оболочки, глаза, мочеполовую и опорно-двигательную системы. При этом пародонтит признан часто встречающимся проявлением непосредственно связанным с воспалениями кишечника.
Оральные проявления считаются потенциальными признаками язвенного колита. Полость рта относится к верхней части пищеварительного тракта и представляет собой сложную и обширную микробную среду. Когда она поражена болезнью, равновесие этого биоценоза часто нарушается. Размножающиеся в полости рта патогены проникают в пищеварительный тракт и достигают кишечника, вызывая дисбаланс кишечной микробиоты и негативно влияя на здоровье кишечника.
Предыдущие исследования показали, что инвазивность штаммов Fusobacterium nucleatum, выделенных из воспаленных тканей пациентов с воспалением кишечника, выше по сравнению со штаммами, выделенными из нормальных тканей. Было обнаружено, что обилие этих бактерий положительно коррелирует с тяжестью и прогрессированием желудочно-кишечных проблем. Примечательно, что Fusobacterium nucleatum обнаружен в высоких концентрациях в кале и тканях опухолей кишечника у пациентов с колоректальным раком.
Исследования показали, что F. nucleatum усиливает воспалительные состояния, связанные с прогрессированием колоректального рака. Также считается, что микроорганизм важен в развитии рака, ассоциированного с колитом. Эти наблюдения указывают на связь между оральным патогеном Fusobacterium nucleatum и опухолями толстой кишки, но причинно-следственная связь остается неясной.
Учитывая, что воспалительная среда считается фактором риска для заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также то, что при язвенном колите кишечник находится в состоянии хронического воспаления, риски развития рака у людей с этим заболеванием значительно выше, чем у здоровых людей.
Однако конкретное влияние Fusobacterium nucleatum на этот риск до сих пор однозначно не установлено.
Микробиом полости рта и желудочно-кишечного тракта
Полость рта и желудочно-кишечный тракт — две конечные структуры пищеварительной системы, и в каждой из них существуют сложные и обширные микробные экосистемы. Они имеют общие компоненты микробиоты. Дисбаланс микробиома полости рта или кишечника имеет последствия для других систем, что свидетельствует об их тесной связи и совокупном влиянии на общее состояние организма.
Микробиота в сочетании с иммунитетом хозяина поддерживает здоровый гомеостаз полости рта, где обитает 700 видов бактерий. Когда она поражена, симбиотический баланс микрофлоры нарушается. Хроническое воспаление, например при пародонтите и кариесе, нарушает естественные барьеры полости рта, а также провоцирует и усугубляет другие заболевания.
Таким образом, избыток комменсальных бактерий в полости рта вызывает хроническое воспаление, распространяясь и разрушая прилегающие ткани.
Пути прохождения Fusobacterium nucleatum по пищеварительному тракту
Микробиота кишечника, как и микробиота полости рта, рассматривается как источник и конечная точка скопления микроорганизмов в пищеварительной системе. Между ними существуют желудочно-кишечные кислоты, желчные кислоты, барьеры в пищеварительном тракте и устойчивость к колонизации микроорганизмами кишечника, считаются основным препятствием между полостью рта и кишечником. Дисбаланс кишечной флоры рассматривается предпосылкой для колонизации полости рта патогенными микроорганизмами.
Если у человека есть только заболевания полости рта и не выявлен дисбактериоз кишечника, то вероятность того, что патогены из полости рта попадут в кишечник, мала. Однако при использовании лекарств или при постоянном воздействии на кишечник воспалительного процесса защитный барьер нарушается. Микроорганизмы размножаться и колонизируют кишечник, тем самым изменяя состав кишечной микрофлоры и постепенно усугубляя воспалительную микросреду кишечника.
По итогам проведенного исследования причинно-следственной связи между полостью рта и кишечником было высказано предположение, что при наличии воспаления в обеих структурах патогенные микроорганизмы активно колонизируют пищеварительный тракт. Такая колонизация в сочетании с воспалением кишечника ускоряет прогрессирование болезни из-за попадания в организм патогенных микроорганизмов из полости рта.
Однако есть данные и о том, что патогенные бактерии могут напрямую нарушать кишечный барьер. При дисбалансе микрофлоры полости рта бактерии Fusobacterium nucleatum размножаются и попадают в пищеварительный тракт со слюной, а затем колонизируют поверхность кишечника без участия воспаления или нарушения микрофлоры.
Гематогенный путь распространения инфекции. В результате травмы тканей при стоматологическом лечении или вследствие механического воздействия микрофлора полости рта может распространяться гематогенным путем через везикулярные или изъязвленные поверхности в кровоток организма и в конечном итоге колонизировать ткани-мишени.
Когда транзиторные бактерии попадают в кровоток, иммунная система организма распознает инфекцию и устраняет её, предотвращая распространение по всему организму. Но при тяжёлых заболеваниях пародонта или хронических заболеваниях воспалительная реакция нарушает плотные соединения между эндотелиальными клетками, тем самым повышая проницаемость сосудов и позволяя бактериям и другим иммунным клеткам проникать в стенки сосудов и окружающие ткани, что еще больше ускоряет развитие воспаления.
FadA, поверхностный адгезин, вырабатываемый Fusobacterium nucleatum, может связываться с VE-кадгерином, повышая проницаемость тканей и нарушая целостность эндотелия. Этот процесс способствует проникновению F. nucleatum в эндотелиальные клетки, что позволило экспертам предположить, что гематогенная передача может быть одним из путей проникновения бактерий из полости рта в кровоток и распространения по органам-мишеням.
Косвенные пути распространения. В последние годы была выдвинута теория о роли клеток врожденного иммунитета в транспортировке и распространении патогенов. Например, дендритные клетки могут переносить Porphyromonas gingivalis, бактерию, обнаруживающуюся в деснах пациентов с заболеваниями пародонта, из полости рта в стенки артерий.
Механизмы вирулентности Fusobacterium nucleatum при язвенном колите
Нарушение целостности эпителиального барьера кишечника и активация воспаления. F. nucleatum повреждает эпителиальный барьер кишечника, нарушая связи между клетками. Было замечено, что TLR2/TLR4 (толл-подобные рецепторы, экспрессирующиеся на клетках врожденного иммунитета, осуществляющих «первую линию» защиты от патогенов) регулируют Fusobacterium nucleatum in vivo, вызывая выработку воспалительных цитокинов через регуляторные Т-клетки и модулируя воспаление в кишечнике, когда F. nucleatum воздействует без DSS (декстран сульфата натриевой соли, сульфатированного производного полисахарида и анионного поверхностно-активного вещества), вызывающего воспаление в кишечнике.
Было обнаружено, что у пациентов с язвенным колитом в кишечнике преобладает Fusobacterium nucleatum, и это коррелирует с тяжестью заболевания. Кроме того, экспериментальным путём было доказано, что численность F. nucleatum можно регулировать с помощью домена активации каспазы и рекрутирования 3 (CARD3). Инфекция, вызванная Fusobacterium nucleatum, еще больше усугубляет повреждение эпителия, способствует выработке воспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-17F и TNF-, а также вызывает воспаление кишечника in vivo и in vitro через сигнальный путь IL-17F, играющий ключевую роль в развитии язвенного колита за счёт активации CARD3 и классического воспалительного пути IL-17F/NF-B.
Важную роль в регулировании барьерной функции слизистой оболочки кишечника играют макрофаги. Fusobacterium nucleatum может вызывать мобилизацию макрофагов, способствуя их переходу в фенотип M1 — провоспалительный фенотип макрофагов — через сигнальный путь AKT2 — сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, в котором AKT2 — один из ключевых компонентов.
Впоследствии высвобождение большого количества воспалительных цитокинов значительно ослабляет барьерную функцию слизистой оболочки кишечника, что приводит к локализации бактерий и, как следствие, к развитию и прогрессированию язвенного колита.
Продукты метаболизма и иммуномодулирующий дисбаланс
Во время роста Fusobacterium nucleatum к основным хемотаксическим факторам относятся короткоцепочечные жирные кислоты, преимущественно ацетат, составляющий около 60% всех короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике, и бутират, обеспечивающий энергией колоноциты кишечника, повышающий резистентность к инсулину, необходимый для выживаемости комменсальной микрофлоры.
Хотя F. nucleatum вырабатывает бутират, являющегося противовоспалительным компонентом в тканях толстой кишки, его роль в развитии язвенного колита неоднозначна. Исследования показали, что он рассматривается предпочтительным источником энергии для клеток слизистой оболочки толстой кишки, а недостаточное их снабжение может способствовать развитию воспаления.
Липополисахарид (ЛПС), компонент внешней клеточной стенки, высвобождающийся при гибели и лизисе Fusobacterium nucleatum, — фактор патогенной вирулентности. Он стимулирует аутофагическую активацию клеток кишечника, индуцирует аутофагию и усугубляет аутофагический тип гибели эпителиальных клеток кишечника как in vivo, так и in vitro, тем самым способствуя прогрессированию язвенного колита по этому специфическому пути.
Экспериментально подтверждено, что липополисахарид способствует воспалению при остром колите за счет следующих механизмов:
- активирует каспазу-11 —белок, участвующий в механизмах врожденного иммунитета — в макрофагах;
- индуцирует пироптоз — воспалительную форму литической запрограммированной клеточной гибели при инфекции;
- активирует атипичные воспалительные везикулы посредством расщепления газдермина D, служащего специфическим субстратом воспалительных каспаз и эффекторной молекулой для литической и воспалительной формы запрограммированной клеточной гибели.
Нарушение аутофагии активно влияет на течение патологии, нарушая гомеостаз кишечника, изменяя микробиоту, препятствуя выведению бактерий и усиливая воспаление.
Адгезин-опосредованная колонизация и инвазия
Будучи адгезивной бактерией, F. nucleatum вырабатывает адгезин FadA, прикрепляющийся к клеткам хозяина. FadA — изученный фактор вирулентности, воздействующий на E-кадгерин и белки -катенин, тесно связанные в эпителиальных клетках кишечника, и впоследствии нарушающие кишечный барьер.
Исследование показало, что у людей с аденомами и аденокарциномами уровень гена FadA в тканях толстой кишки выше, чем у здоровых людей. Это позволило экспертам предположить, что FadA может быть ключевым фактором в развитии опухолей желудочно-кишечного тракта. Высокая экспрессия гена FadA в тканях аденомы и аденокарциномы указывает на его потенциал в качестве молекулярного биомаркера для раннего выявления колоректального рака.
Было обнаружено, что F. nucleatum выделяет амилоидоподобный белок FadA с помощью Fap2 (белка-транспортера), что способствует колонизации Fusobacterium nucleatum в естественных условиях и влияет на развитие колоректального рака. Ген вирулентности FadA, который несет F. nucleatum, — патогенный фактор, усугубляющий течение язвенного колита.
Комменсальная бактерия F. nucleatum попадает в желудочно-кишечный тракт в патологических условиях, прикрепляется к эпителиальным клеткам и проникает в них с помощью адгезина FadA, запуская секрецию провоспалительных цитокинов. Этот процесс дополнительно вызывает воспаление эпителия кишечника и прогрессирование язвенного колита. Однако точные механизмы, лежащие в основе этих эффектов, до конца не изучены.
Нейромедиаторы и воздействие стресса
Норадреналин связывается с групповым регулятором QseC — компонентом двухкомпонентной системы регуляции сигналов у бактерий в F. nucleatum., повышая его вирулентность и инвазивность. Это взаимодействие впоследствии нарушает целостность кишечного барьера и усугубляет течение язвенного колита.
В стрессовых ситуациях уровень норадреналина в кишечнике в десятки раз выше, чем в обычных условиях. Это позволило предположить, что хронический стресс также усугубляет течение язвенного колита.
