Лекарства для лечения циклической рвоты не существует. Лечение можно разделить на три категории: профилактическое, абортивное (купирующее приступ) и поддерживающее. Поддерживающее остается основой. При приступе внутривенно вводят жидкости (проводят коррекцию обезвоживания и электролитного дисбаланса) и лекарства от тошноты, например, ондансетрон или прохлорперазин. Кеторолак часто назначают от боли. Иногда эффективна седация лоразепамом или дифенгидрамином. Рекомендуется отдых и тихая обстановка без яркого света.

Поскольку некоторые исследования связывают с циклической рвотой мигрень, в качестве абортивной терапии после постановки диагноза используется суматриптан. Для профилактической терапии был опробован амитриптилин в низких дозах.

Для предотвращения приступов и развивающихся впоследствии болезней изучались и другие препараты (ципрогептадин, пропранолол, топирамат и эритромицин). Многочисленные исследования оценивали эти лекарства с разными результатами, поэтому рекомендации по их приему разнятся.

Осложняет лечение СЦР факт, что лекарства, которое можно было бы использовать эффективно на постоянной основе пока не существует.

Содержание статьи

Профилактические лекарства при СЦР

Рекомендация 1. Настоятельно рекомендуется взрослым с СЦР средней и тяжелой степени назначать трициклические антидепрессанты (ТЦА). В качестве профилактического препарата первой линии применяется амитриптилин (сильная рекомендация, но доказательства низкого качества).

Амитриптилин (АТ) представляет собой трициклический антидепрессант, смешанный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, также взаимодействующий с холинергическими и множественными гистаминовыми рецепторами и ионными каналами. Эффективность амитриптилина, судя по исследованиям, довольно высока. Результаты демонстрируют выраженное снижение количества эпизодов рвоты, их продолжительности и числа обращений в клинику. Большинство больных (86%) положительно отвечают на терапию.

Средняя эффективная доза для взрослых составляет 75–100 мг в сутки или 1–1,5 мг/кг массы тела. Амитриптилин лучше всего титровать с шагом 10-25 мг, поскольку это улучшает переносимость, позволяя адаптироваться и предотвращая развитие побочных эффектов, особенно седации в дневное время, что повышает конечную эффективность лекарства. Большинство специалистов используют 10 мг, некоторые 25 мг. Дозировка должна быть индивидуальной в зависимости от реакции больного.

Частота побочных эффектов при применении амитриптилина варьирует от 9 до 25%, хотя в большинстве исследований это не приводило к отмене препарата. Побочные эффекты включают седативный эффект в дневное время, увеличение веса, сухость во рту и запор. Ночное введение препарата часто способствует засыпанию. Затяжной дневной седативный эффект уменьшается или исчезает через 8-12 недель.

Учитывая риск удлинения интервала QTc и сердечных аритмий, важно снять ЭКГ у больного вначале один раз во время титрования дозы ~50 мг и после достижения целевой дозы. Более частый мониторинг необходим для отдельных пациентов в зависимости от их реакции на амитриптилин и одновременного применения других препаратов, удлиняющих интервал QT.

Рекомендуется поддерживать QTc на уровне <470 мс для женщин и <450 мс для мужчин. Дозу лекарства следует уменьшить или отменить, если наблюдается удлинение интервала QTc или развитие выраженных побочных эффектов.

Частота сердечных аритмий при приеме амитриптилина низка, серьезных п/э при его использовании при сердечно-сосудистых заболеваниях не зарегистрировано.

Важно учитывать, что передозировка препарата может быть связана с серьезными психическими побочными эффектами – психотическими реакциями, гипоманией и делирием (помешательство), поэтому следует придерживаться рекомендованных доз.

Рекомендация 2. Взрослым с СЦР средней и тяжелой степени в качестве альтернативного профилактического препарата назначается Топирамат (условная рекомендация, доказательства очень низкого качества).

Результаты исследований показывают, что топирамат эффективен в профилактике мигренозных головных болей, но данные о его пользе ограничены. Обследование 16 детей, получавших топирамат, показало, что у 81% из них эпизоды исчезли, у 13% наблюдалось снижение количества приступов как минимум на половину, и только 6% больных не ответили на лечение. Что касается взрослых, получавших топирамат с профилактической целью, у 72% было отмечено снижение частоты или тяжести эпизодов более чем на половину. Но важно учитывать, что некоторые пациенты также получали амитриптилин и добавки.

Рекомендуется начинать прием топирамата с 25 мг в сутки, повышая дозу на 25 мг каждую неделю до целевой дозы 100 мг в сутки (50 мг два раза в день или 100 мг однократно). Правильным будет проверить уровни лекарства в крови для терапевтического мониторинга, и доза можно увеличить до тех пор, пока не будет достигнут клинический ответ или не возникнут побочные эффекты.

Вероятные побочные влияния:

когнитивная дисфункция;
парестезия;
головная боль;
усталость;
головокружение;
проблемы с настроением.

Потеря веса за счет снижения аппетита считается побочным эффектом, но может быть желательна у пациентов с избыточным весом или ожирением.

При приеме этого препарата важно контролировать электролиты сыворотки и функцию почек два раза в год, поскольку может развиться метаболический ацидоз. Пероральное введение бикарбоната назначают, если его уровень в сыворотке <20 ммоль/л. Существует несколько повышенный риск развития камней в почках.

Женщины должны быть проинформированы о том, что топирамат может снижать эффективность пероральных контрацептивов.

Рекомендация 3. Взрослым с синдромом циклической рвоты средней и тяжелой степени в качестве альтернативного профилактического препарата рекомендуется назначать апрепитант (условная рекомендация, доказательства очень низкого качества).

Апрепитант представляет собой относительно новый (одобренный в 2003 г.) противорвотный агент. Считается высокоселективным, высокоаффинным антагонистом рецептора P/нейрокинина 1 (NK1). Он связывается с рецепторами в ядре одиночного пути, которые опосредуют рвотный двигательный рефлекс. Используется для предотвращения острой и отсроченной (> 24 часов) рвоты, вызванной умеренной и высокоэметогенной химиотерапией, а также при послеоперационной тошноте и рвоте. Хотя период полувыведения из плазмы составляет 9-13 часов, клинические эффекты могут сохраняться в течение 3-5 дней.

Что касается эффективности апрепитанта, то его применяли профилактически для лечения СЦР у подростков, рефрактерных к традиционному лечению с массой тела >60 кг. При приеме препарата по 125 мг два раза в неделю, через 12 месяцев у 20% больных произошло полное разрешение эпизодов, у 62% — частичный ответ (снижение частоты и интенсивности более, чем на половину).

Рекомендуется начинать прием апрепитанта в качестве альтернативной/второй линии профилактического лечения у пациентов, рефрактерных к стандартной терапии ТЦА или топираматом в дозе 125 мг два раза в неделю для взрослых >60 кг и 80 мг два раза в неделю для взрослых с массой тела 40–60 кг. В большинстве исследований апрепитант применяли в комбинации с антагонистами 5HT3- рецепторов и кортикостероидами.

Встречающиеся побочные эффекты включают:

икоту (19%);
утомляемость (13%);
повышение аппетита (13%);
легкую головную боль (6%);
сильную мигрень (6%).

Дополнительные побочные эффекты у взрослых включают запор (до 39%).

Значительные ингибиторы (например, грейпфрутовый сок, кларитромицин) и индукторы (например, энзалутамид, топирамат) системы CYP3A4 повышают и снижают уровни соответственно, и их приема следует по возможности избегать. Осторожность рекомендуется пациентам с тяжелыми заболеваниями печени.

Рекомендация 4. Условно рекомендуется взрослым с синдромом циклической рвоты средней и тяжелой степени в качестве альтернативного профилактического препарата назначать зонисамид или леветирацетам (условная рекомендация, доказательства очень низкого качества).

Зонисамид представляет собой пероральный сульфонамидный противоэпилептический препарат (ПЭП), оказывающий прямое влияние на функцию натриевых и кальциевых каналов, а также на модуляцию ГАМКергических рецепторов. Он обладает высокой биодоступностью с довольно длительным периодом полувыведения (около 60 часов) и метаболизируется в печени ферментами CYP3A4 перед выведением почками.

Леветирацетам представляет собой противоэпилептическое средство, может действовать главным образом за счет связывания с белком синаптических везикул 2 (SV2) и последующего влияния на SV2-зависимое высвобождение нейротрансмиттера, а также влияние на внутриклеточный гомеостаз Ca 2+ и возбудимость нейронов. Считается препаратом с высокой биодоступностью и довольно коротким периодом полувыведения (~ 6-8 часов) и практически не метаболизируется до выведения почками.

Исследования по использованию зонисамида или леветирацетама в качестве профилактической терапии показали, что у 75% больных, принимавших эти препараты, наблюдался умеренный клинический ответ, а у 20% наблюдалось полное прекращение приступов. Средняя продолжительность наблюдения составила 9,5 месяцев.

Дозы зонисамида и леветирацетама, используемые для профилактики, аналогичны дозам, используемым для предотвращения приступов.

Для зонисамида начальная доза составляет 100 мг перорально в день с еженедельным увеличением на 100 мг/день до конечной дозы 400 мг/день.
Леветирацетам обычно начинают с 500 мг перорально в несколько приемов два раза в день и увеличивают на 500 мг еженедельно, пока не будет достигнута целевая доза ~1000–2000 мг/день.

Мониторинг сыворотки крови или функции почек не требуется, но для больных с установленным заболеванием печени или почек используют заниженные дозы.

Побочные эффекты при приеме этих лекарств бывают, но редко. Возможны:

утомляемость;
спутанность сознания;
нарушение концентрации внимания;
головная боль.

Больные с более серьезными побочками хорошо переносят переход на альтернативный противоэпилептический препарат.

Сейчас доступны более новые противоэпилептические препараты, связанные с зонисамидом и леветирацетамом — лакосамид или бриварацетам. Но их эффективность при циклической рвоте пока под вопросом.

Рекомендация 5. Условно рекомендуется использовать митохондриальные добавки Co-Q10 и рибофлавин, в качестве профилактической терапии при лечении СЦР. Их можно использовать одновременно с другими средствами (условная рекомендация, доказательства очень низкого качества).

Митохондриальная дисфункция — вероятный фактор патогенеза и сердечно-сосудистых заболеваний, и мигренозной головной боли. Коэнзим Q10 (Co-Q10), природное гидрофобное соединение, полученное из стероидов, служит передатчиком электронов между комплексами 1 или 2 и комплексом 3 митохондриальной дыхательной цепи.

Co-Q10 показывает эффективность в профилактике мигрени и сердечно-сосудистых заболеваний показало общую эффективность 68% без побочных эффектов. Исходя из этих данных его применяют при СЦР. Кроме того, СЦР в детском возрасте прогрессирует до мигренозной головной боли, что дополнительно рекомендует его для применения.

Рекомендуемая доза Co-Q составляет 10 мг/кг в день в два приема, до 200 мг два раза в день (в жидкой или гелевой капсуле). Для рефрактерных случаев предлагается получить уровни Co-Q10 в крови и увеличить дозу до достижения целевого уровня в крови 3 мг/л.

Рибофлавин, предшественник флавинмононуклеотида и флавин-аденозин-динуклеотида, кофакторов множественных окислительно-восстановительных ферментов, играет важную роль в окислительных реакциях в митохондриальных комплексах дыхательной цепи. Профилактическое лечение мигрени комплексом препаратов, включающих рибофлавин, показывает значительное снижение частоты головной боли, хорошую приверженность лечению и отличную переносимость. Учитывая связь мигрени с СЦР, рибофлавин применяют при обеих патологиях. Рекомендованные дозы рибофлавина — 200 мг два раза в день.

Препараты, применяемые при приступах циклической рвоты

Рекомендация 1. Для купирования симптомов эпизода СЦР рекомендуется использовать триптаны, например, суматриптан (условная рекомендация, доказательства среднего качества).

Суматриптан считается агонистом серотонина, одобрен для лечения мигрени. Он связывается с подклассами рецепторов 5-HT 1B и 5-HT1D в мозговых оболочках, вызывая сужение расширенных дуральных кровеносных сосудов. Эффективность суматриптана при мигрени обусловлена множественностью очагов действия (сосудистый, нервный и центральный). Отмечается эффективность суматриптана при абдоминальной мигрени. Хотя механизмы, вызывающие циклическую рвоту, четко не определены, существует четкая клиническая, семейная, терапевтическая и патогенетическая параллель с мигренью. Поэтому этот препарат назначают и при этом синдроме.

Эффективность лечения суматриптаном СЦР высока у больных с семейным анамнезом мигрени. Пациенты без мигрени в анамнезе положительно реагируют только в 50% случаев приступов. В целом, суматриптан уменьшает рвоту у 82% больных.

Рекомендуется принимать триптаны во время продрома или в течение 30-45 минут после начала рвотного эпизода. Эффективность снижается после первых 60 минут. Лучше инъекционное или назальное введение, учитывая неопределенную абсорбцию при приеме внутрь при рвоте.

При введении препарата через нос нужно слегка наклонять голову вперед, чтобы избежать попадания препарата в носоглотку, он имеет горький вкус. Спрей применяется в дозе 20 мг изначально, доза для подкожного введения взрослым составляет 6 мг. Ее можно повторить через 2 часа, если нет ответа или ответ частичный. Во избежание передозировки суматриптан следует принимать не более 6 доз в неделю.

Распространенные побочки:

покалывание, онемение;
головокружение;
тошнота;
сонливость.

Триптаны не следует назначать лицам с сопутствующей ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических сосудов, гипертонией или инсультом из-за их сосудосуживающих свойств.

Рекомендация 2. Для купирования симптомов эпизода СЦР рекомендуется использовать антагонисты серотонина — ондансетрон.

Ондансетрон считается селективным антагонистом рецепторов 5-гидрокситриптамина 3 типа (5-НТ 3). Он действует путем блокирования афферентных 5-НТ3 рецепторов на периферии блуждающего нерва и в центре в триггерной зоне хеморецепторов (ТЗХ) в продолговатом мозге. Это приводит к снижению циркулирующего серотонина на уровне ТЗХ, уменьшая симптомы тошноты и рвоты. Ондансетрон метаболизируется в печени CYP3A4, CYP1A2 и CYP2D6 и выводится почками.

Несмотря на широкое применение при СЦР, клинические испытания антагонистов 5-НТ 3 при этом заболевании отсутствуют. Тем не менее, имеется достаточно данных, демонстрирующих эффективность этих средств при острой и отсроченной тошноте и рвоте. Исследования показывают, что ондансетрон так же эффективен, как и другие антагонисты 5-НТ3.

Специалисты рекомендуют ондансетрон в качестве средства первой линии для прерывания приступа циклической рвоты. Исходя из клинического опыта, комбинация антагонистов 5-НТ 3 рецепторов с другими средствами (анксиолитики и фенотиазины для седации) более эффективна в прекращении эпизода, чем монотерапия. Но ответ индивидуален: от полного и быстрого купирования приступа до ослабления.

Рекомендуется использовать 8 мг ондансетрона в качестве сублингвального препарата (нет на территории РФ) или ректально (суппозитории) в начале продрома в комбинации с другими (триптаны и анксиолитики), для прерывания эпизода рвоты. Следует избегать перорального приема, поскольку его пациенты обычно не переносят, а также из-за непредсказуемого всасывания лекарств при рвоте.

Побочные эффекты встречаются редко и могут включать:

головную боль;
головокружение;
сонливость;
диарею;
запор;
экстрапирамидные реакции (довольно редко).

Перед началом приема этого препарата взрослым рекомендуется провести базовую ЭКГ для проверки интервала (удлинения) QTc.

Рекомендация 3. Для купирования приступа рвоты рекомендуется апрепитант (условная рекомендация, доказательства низкого качества).

Существует единственное открытое исследование апрепитанта перорально (анатагонист NK1, противорвотное). Препарат давали детям и подросткам, невосприимчивым к традиционному лечению. Всем детям весом более 20 кг назначали стандартную схему (как при тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией) по 125 мг первоначально во время продрома, затем по 80 мг ежедневно в течение следующих 2 дней по мере необходимости и за 30 минут до начала рвоты. По истечении 12 месяцев этот режим значительно сократил продолжительность эпизодов с 5 дней до 1 дня, количество рвотных позывов с 9 до 4 раз в час и количество госпитализаций с 9 до 2,5.

Основываясь на положительном клиническом опыте, при острой рвоте апрепитант применяется в качестве потенциально эффективного средства второго ряда. Рекомендуется использовать стандартный режим дозирования 125 мг, 80 мг и 80 мг три дня подряд, причем первую дозу следует принимать как можно раньше в продроме и до появления рвоты. Целевые пациенты:

невосприимчивые к стандартной терапии (например, суматриптану и ондансетрону);
с наличием определенного продрома или предсказуемой периодичностью (эпизод, возникающий в связи с менструальным циклом), когда прием апрепитанта можно начать за день или два до предполагаемого начала рвоты.

Побочные влияния у препарата умеренные: головная боль, анорексия, диспепсия, слабость). Лекарство хорошо переносится большинством больных.

Лечение сопутствующих состояний при синдроме циклической рвоты

Рекомендация 1. Больным необходим скрининг и лечение сопутствующих состояний: тревожности, депрессии, мигрени, вегетативной дисфункции, нарушений сна. Для этого нужно обратиться к психиатру, неврологу.

У примерно 40% взрослых с СЦР встречаются психиатрические состояния: повышенная тревожность, панические атаки и депрессия. Такие симптомы могут быть факторами риска развития приступов и их следствием.

Тесно связана с синдромом ЦР головная боль (включая мигрень). Распространенность мигренозных болей у взрослых с циклической рвотой варьирует от 13% до 70%. У 57% взрослых пациентов (с мигренью или без нее) есть родственник первой или второй степени с мигренью или ее вариантами.

Для обоих состояний эффективна профилактическая терапия (ТЦА противоэпилептические препараты) или острая (триптаны). Примечательно, что при одновременном возникновении СЦР и мигрени, отмечается реакция на ТЦА, но в разных дозировках (требуется продолжать увеличивать дозу, даже когда симптомы одного из расстройств исчезли).

У многих пациентов наблюдается вегетативная дисрегуляция:

у 35% возникает постуральная тахикардия (ПОТС);
у 23% ортостатическая гипотензия;
реже гиперемия и гипертермия.

Лечение основной вегетативной дисфункции уменьшает количество эпизодов рвоты.

Среди пациентов с СЦР обнаружено активное употребление запрещенных веществ: каннабиса, алкоголя, табака, наркотиков для обезболивания. Одновременное употребление психоактивных веществ взаимодействует с лекарствами для лечения синдрома циклической рвоты и осложняет лечение, поэтому показан стандартный скрининг на такие вещества.

Рекомендация 10. В качестве дополнительной терапии при циклической рвоте рекомендуются: медитация и биологическая обратная связь. Эти меры лишены побочных эффектов и улучшают общее самочувствие.

Синдром циклической рвоты — это функциональное расстройство ЖКТ, обусловленное нарушением взаимодействия мозга и кишечника. Эпизоды рвоты часто провоцируются стрессорами, а симптомы центрально-опосредованные, поэтому снижение стресса помогает в лечении. Кроме того, помогают уменьшить частоту эпизодов рвоты/приступов регулярные физические упражнения, соблюдение гигиены сна и отказ от голодания.

Представленные рекомендации обобщены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по лечению СЦР (синдрома циклической рвоты)

Строгая рекомендация	Условная рекомендация
Взрослым с СЦР средней и тяжелой степени в качестве профилактического препарата первой линии назначают трициклические антидепрессанты (ТЦА) амитриптилин	Взрослым с СЦР средней и тяжелой степени в качестве альтернативного профилактического препарата назначают топирамат
	Взрослым с СЦР средней и тяжелой степени в качестве альтернативного профилактического препарата назначают апрепитант
	Взрослым с СЦР средней и тяжелой степени в качестве альтернативного профилактического препарата назначают зонисамид или леветирацетам
	В качестве профилактической терапии рекомендуется использовать Co-Q10 и рибофлавин
	Для купирования симптомов эпизода рвоты рекомендуется использовать триптаны (суматриптан)
	Для купирования симптомов приступа рекомендуются антагонисты серотонина (ондансетрон)
	Для купирования симптомов эпизода СЦР рекомендован апрепитант
	Больным проводится скрининг и лечение сопутствующих состояний – тревожность, депрессия, мигрень, нарушения сна, вегетативная дисфункция, наркозависимость
	В качестве дополнительной терапии предлагается медитация и др. расслабляющие методики

Примечание: Рекомендации обозначены как “строгие” или “условные” в соответствии с подходом GRADE.

Протокол оказания неотложной помощи пациентам с синдромом циклической рвоты

Больного обследуют:

Клиническая оценка: пульс / температура / АД / вес, сознание и гидратация.
Лабораторная диагностика: CBC, мочевина, креатинин, LFT, липаза, глюкоза и электролиты. Анализ мочи.
ЭКГ.
Диагностическая визуализация: УЗИ.

Далее назначается лечение.

Жидкости для внутривенного введения:

Болюсное введение физиологического раствора в/в при клиническом обезвоживании.
Затем внутривенное введение D5NS (декстроза 5% в физрастворе) с поддержанием на 100-150% (рекомендуемая норма составляет 200 куб. см/ч для взрослого весом 70 кг).

При рвоте и тошноте:

Внутривенное введение ондансетрона 8 мг внутривенно. Может повторяться каждые 4-6 ч, если ондансетрон неэффективен.
Димедрол в дозе 50 мг в\в и метоклопрамид в дозе 10 мг в/в.
Апрепитант в дозе 150 мг.

Для успокоения: Лоразепам 1-2 мг в\в и димедрол 50 мг в/в для дополнительной седации.

При боли, похожей на мигрень: Суматриптан назальный 20 мг (техника “головой вперед”) или Суматриптан для подкожной инъекции 6 мг.

При болях:

Кеторолак в/в, в/м в дозе 30 мг, если прошло более 60 минут от начала, возможно повторное введение 15 мг каждые 6 ч х 2 (максимум 60 мг/сут).
Опиоиды можно применять у невосприимчивых пациентов.

После облегчения:

Продолжать принимать ондансетрон (растворимые таблетки) 24-48 ч, если первоначально это было эффективно.
Продолжить прием лоразепама 24-48 ч, если первоначально это было эффективно.
Продолжать прием НПВП при наличии болей в животе или голове.

Этот протокол представляет собой образец и должен быть адаптирован с учетом индивидуальных потребностей больного. Вероятно, что реакция на отдельные лекарства будет разной. Однако, комбинация противорвотных средств, анальгетиков и седативных средств, эффективна для лечения большинства пациентов.

Важно! Опиоиды следует применять умеренно и с осторожностью, учитывая риск привыкания при частом или длительном применении.

Прогноз излечения и профилактика синдрома циклической рвоты

Прогноз излечения зависит от продолжительности симптомов. Чем дольше больной обходится без профилактической и поддерживающей терапии, тем хуже, поскольку высок риск присоединения патологий почек, сердечно-сосудистых проблем (в первую очередь). К сожалению, синдром неизлечим, и диагноз часто ставится с опозданием.

Хотя лекарства от СЦР не существует, устранение определенных триггеров, например, недосыпания и стресса, уменьшает количество приступов. Некоторые дети перерастают синдром, но определить, у каких пациентов рвота прекратится в будущем невозможно. Подростков и взрослых следует опрашивать на предмет употребления каннабиса: прекращение курения уменьшает или прекращает приступы.

Всем пациентам с подозрением на СЦР необходимо направление к гастроэнтерологу. После постановки диагноза по согласованию с гастроэнтерологом нужно придерживаться поддерживающей терапии, соблюдать рекомендации по питанию и образу жизни.

Рекомендуется исключить физические и эмоциональные стрессы, недосып и ПМС/сбои менструального цикла, поскольку они чаще всего становятся триггерами приступов у женщин.

Продолжение статьи

Циклическая рвота — причины, симптомы, диагностика.
Лечение синдрома циклической рвоты – профилактические лекарства.

Александр Попандопуло, врач терапевт. Редактор А. Герасимова

Рекомендации по лечению при циклической рвоте